Анемия Фанкони: симптомы, диагностика, лечение, причины

Причины анемии Фанкони и возможные последствия

Причины возникновения анемии Фанкони

Болезнь генетическая и возникает только при наличии генов с дефектами. Когда ребёнок наследует только один нарушенный ген от одного родителя, то он становится носителем патологии, но сам от неё не страдает. При наследовании дефекта от обоих родителей развивается заболевание.

Как приобретённое заболевание может появиться в том случае, если кровь матери и плода оказывается не совместимой. При этом у родителей по обеим линиям не наблюдается в семьях случаев заболевания.

Наиболее редкой формой патологии является Х-сцепленная. При ней заболевание проявляется только у мальчиков. Девочки же становятся его носителями, и их дети, если родятся мальчиками, также окажутся больны анемией Фанкони.

Патогенез

Генный дефект приводит к нарушению ДНК, из-за чего начинает развиваться сбой в системе кроветворения. В процессе жизни из-за внешних воздействий количество нарушений в ДНК возрастает; а стволовые клетки, которые повреждены болезнью, оказываются не способными своевременно восстанавливать нормальные генетические цепи. Больные с анемией Фанкони страдают от чрезмерной хрупкости хромосом, вследствие чего серьёзные нарушения ДНК возникают уже в детском возрасте. Кроме проблем кроветворения, нарушение повышает и вероятность образования опухолей.

Клетки крови у больных созревают медленно — в 2-3 раза дольше, чем в норме. Также у них оказываются угнетёнными ростки кроветворения костного мозга, и в нём начинает активно разрастаться жировая ткань. Продолжительность жизни эритроцитов падает.

Нарушения в процессе кроветворения на протяжении жизни больного нарастают, а количество их увеличивается. В результате развиваются кислородное голодание, энергетический дефицит и появляются симптомы апластической анемии. Заболевание активно прогрессирует.

Симптомы анемии Фанкони

Симптоматика начинает проявляться обычно с 4 лет, но в редких случаях заболевание может начать давать о себе знать раньше. Основные проявления проблем в системе кроветворения такие:

  • частые кровотечения из слизистых,
  • образование кровоподтёков на коже,
  • вялость,
  • побледнение слизистых оболочек,
  • повышенная восприимчивость к инфекционным болезням,
  • увеличение в размерах лимфатических узлов.

Также врачами выделяется и сопутствующая симптоматика, которая отмечается у всех больных и связана с последствиями нарушений состава крови:

  • приобретение кожей коричневого цвета;
  • маленький рост;
  • чрезмерно маленькая голова;
  • дефекты скелета — выявляются уже при рождении и служат сигналом для обследования ребёнка на патологию;
  • косоглазие;
  • недоразвитость глаз — встречается в равной степени односторонняя и двухсторонняя;
  • нарушения слуха;
  • умственная неполноценность;
  • недоразвитость органов половой системы;
  • уродства в строении почек;
  • врожденные нарушения сердца, такие как пороки и дефекты развития.

Симптомы заболевания с возрастом проявляются сильнее, так как нарушения накапливаются и усугубляются.

Диагностика

Диагностика патологии включает в себя несколько этапов. В первую очередь проводится сбор анамнеза болезни и жалоб. Далее осуществляется общий осмотр ребёнка с целью выявления кровотечений, склонности к образованию кровоподтёков, нарушения глаз и цвета кожи.

Анализ крови позволяет определить нарушения в количестве её компонентов. Для выявления дефектов в хромосомном составе кровяных клеток проводится цитогенетическое исследование. Изучается и клеточный состав костного мозга, для чего проводится миелограмма. При необходимости назначается консультация у гематолога.

Лечение заболевания

Особенности терапии определяются после диагностики тяжести патологии и степени нарушения в системе кроветворения. Лечение проводят в отделении гематологии, после выписки из которого дальнейшая поддерживающая терапия пожизненно осуществляется в домашних условиях с плановыми госпитализациями. В лечении заболевания применяются такие меры:

  • гормональная терапия;
  • удаление селезёнки с последующим проведением курса антилимфоцитарного глобулина;
  • использование иммунодепрессантов;
  • пересадка донорского костного мозга;
  • использование гормоноподобных веществ для стимуляции работы костного мозга.

Точная схема лечения разрабатывается индивидуально для каждого больного в зависимости от его состояния.

Возможные осложнения

Осложнения патологии развиваются особенно сильные при недостаточном лечении. Главными из них являются следующие: сильная подверженность инфекционным болезням, значительные кровопотери на фоне выраженной недостаточности тромбоцитов, лейкемия. Больные с анемией Фанкони редко проживают более 30 лет. Большинство из них умирает в возрасте около 20 лет от рака крови.

Прогноз и последствия

Прогноз для больного плохой. Болезнь неизлечимая и вызывает преждевременную смерть. Своевременно начатая терапия с соблюдением всех врачебных предписаний позволяет продлить жизнь больного. При удовлетворительном состоянии есть шансы дожить до 30 лет, но только у незначительной части больных. Единицы переживают рубеж в 30 лет, однако, это можно рассматривать как исключение.

Последствия анемии Фанкони — это развитие осложнений, которые обычно и приводят к летальному исходу. Значительно реже смерть наступает именно из-за нарушения состава крови.

Профилактические меры

Предупредить появление заболевания невозможно, так как оно является генетическим. При планировании беременности важно проходить медико-генетическое обследование, которое позволяет установить процент рисков рождения больного ребёнка.

Анемия Фанкони ( Врожденная панмиелопатия Фанкони , Наследственная панмиелопатия )

Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.

МКБ-10

Общие сведения

Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.

Причины

Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.

Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.

Патогенез

В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.

Симптомы анемии Фанкони

Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.

Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.

Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.

Осложнения

Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.

Диагностика

Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:

  • Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
  • Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
  • Молекулярно-генетический анализ клеток. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
  • Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.
Читайте также:  Гипоталамический синдром - причины, симптомы, диагностика и лечение

Лечение анемии Фанкони

Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:

  • ТКМ.Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
  • Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
  • Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони – редкое заболевание, развитие которого обусловлено генетическим дефектом группы белков, отвечающих за репарацию (исправление разрывов и ошибок) молекул ДНК. Это приводит к повышенной ломкости хромосом, в результате чего у пациентов с возрастом развивается апластическая анемия и запускаются неопластические процессы.

Анемия Фанкони встречается с частотой 1 случая на 350 000 новорожденных. Более высокий показатель заболеваемости отмечается у жителей Южной Африки и евреев-ашкенази – 1 случай на 90 новорожденных.

Внимание! Фотография шокирующего содержания.
Для просмотра нажмите на ссылку.

Причины и факторы риска

В большинстве случаев для анемии Фанкони характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. Это означает, что для развития патологии ребенок должен получить мутировавший ген и от матери, и от отца. В тех случаях, когда он получает только одну копию измененного гена, заболевание не разовьется, но ребенок будет носителем патологического гена и сможет в дальнейшем передать его своим потомкам. Если и отец, и мать являются носителями мутированного гена, вероятность рождения больного ребенка – 25%.

Существует форма анемии Фанкони с рецессивным Х-сцепленным типом наследования. Носители мутации в этом случае – женщины. Вероятность рождения у них сына с анемией Фанкони составляет 50%.

Симптомы

Первые признаки нарушения кроветворения при анемии Фанкони начинают проявляться у детей после 6-7 лет. Но заподозрить данную патологию можно и ранее по внешнему облику пациентов, для которых характерны:

  • низкорослость;
  • микрофтальмия;
  • микроцефалия;
  • смуглая кожа;
  • неправильно сформированные большие пальцы рук;
  • наличие на кожных покровах и слизистых оболочках участков гипер- и гипопигментации.

Прогноз при анемии Фанкони серьезный. Большинство больных живут не более 40 лет.

Помимо этого, могут наблюдаться другие аномалии:

  • умственная отсталость;
  • глухота;
  • глазное дрожание;
  • косоглазие;
  • птоз века;
  • гипоспадия;
  • отсутствие яичек, недоразвитие половых органов;
  • врожденные пороки сердца;
  • поликистоз или гипоплазия почек, подковообразные почки;
  • удвоение мочеточников и (или) лоханок.

При анемии Фанкони постепенно нарушается кроветворная функция костного мозга. В первые годы жизни уровень клеток крови обычно соответствует нормальным возрастным показателям, но эритроциты отличаются значительными размерами (макроцитоз). В последующие годы у пациентов развивается панцитопения, то есть уровень всех линий клеток крови снижается.

Уменьшение количества тромбоцитов становится причиной появления кровоподтеков, частых носовых кровотечений. В результате снижения числа эритроцитов возникает анемия с такими характерными симптомами:

  • бледность кожи;
  • слабость;
  • тахикардия;
  • чувство нехватки воздуха, одышка.

Уменьшение количества нейтрофилов (нейтропения) приводит к низкой сопротивляемости организма инфекциям.

Трансплантация донорского костного мозга – единственная возможность добиться восстановления функции кроветворения при анемии Фанкони.

В дальнейшем нередко развиваются онкологические заболевания (в частности, лейкозы и миелодиспластический синдром).

Диагностика

Предположить наличие анемии Фанкони можно на основании характерного внешнего вида пациента и изменений в клиническом анализе крови. Уточнить диагноз позволяет миелограмма (анализ клеточного состава костного мозга).

Для постановки окончательного диагноза необходимо цитогенетическое исследование клеток крови (тест с митомицином С или проба с диэпоксибутаном). В специализированных лабораториях может быть выполнен и молекулярно-генетический анализ, позволяющий выявить у пациента наличие конкретного генетического дефекта.

Лечение

Единственным методом, позволяющим добиться восстановления кроветворения при анемии Фанкони, является трансплантация донорского костного мозга. Желательно осуществить ее в первое десятилетие жизни ребенка, так как в старшем возрасте эффективность трансплантации значительно снижается. Наилучшие результаты наблюдаются в тех случаях, когда в качестве доноров костного мозга выступают близкие родственники больного, не имеющие данного заболевания.

При подготовке пациентов к пересадке костного мозга при анемии Фанкони нужно учитывать следующие особенности: они обладают повышенной чувствительностью к повреждающему воздействию химиотерапевтических препаратов и ионизирующего излучения, у них повышен риск развития хронических и острых реакций «трансплантат против хозяина».

Если в силу каких-либо причин трансплантация костного мозга невозможна, проводят консервативную терапию, направленную на стимуляцию процессов гемопоэза. С этой целью назначают лекарственные препараты мужских половых гормонов (андрогенов) или факторов роста. Примерно в 50% случаев обеспечивается хороший ответ на гормональную терапию андрогенами, и в течение многих лет она позволяет поддерживать выработку клеток крови костным мозгом на должном уровне. Однако в дальнейшем ее эффективность снижается, увеличивается вероятность развития побочных эффектов.

В тяжелых случаях осуществляют переливание эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы.

Возможные осложнения и последствия

Наиболее частыми осложнениями анемии Фанкони являются:

  • присоединение вторичной инфекции;
  • повышенная кровоточивость;
  • развитие лейкемии.

Прогноз

Прогноз при анемии Фанкони серьезный. Большинство больных живут не более 40 лет. Даже после удачно выполненной трансплантации костного мозга и восстановления функции кроветворения вероятность развития онкологических заболеваний остается очень высокой.

Если и отец, и мать являются носителями мутированного гена, вероятность рождения ребенка с анемией Фанкони – 25%.

Профилактика

Предотвратить развитие анемии Фанкони невозможно. Если в роду имеются случаи данного заболевания, беременной женщине рекомендуется пренатальная диагностика: из пуповинной вены плода берется кровь (кордоцентез), ставится проба с диэпоксибутаном. При положительном результате семейной паре предлагается провести прерывание беременности по медицинским показаниям.

Образование: окончила Ташкентский государственный медицинский институт по специальности лечебное дело в 1991 году. Неоднократно проходила курсы повышения квалификации.

Опыт работы: врач анестезиолог-реаниматолог городского родильного комплекса, врач реаниматолог отделения гемодиализа.

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Первый вибратор изобрели в 19 веке. Работал он на паровом двигателе и предназначался для лечения женской истерии.

Средняя продолжительность жизни левшей меньше, чем правшей.

Вес человеческого мозга составляет около 2% от всей массы тела, однако потребляет он около 20% кислорода, поступающего в кровь. Этот факт делает человеческий мозг чрезвычайно восприимчивым к повреждениям, вызванным нехваткой кислорода.

В нашем кишечнике рождаются, живут и умирают миллионы бактерий. Их можно увидеть только при сильном увеличении, но, если бы они собрались вместе, то поместились бы в обычной кофейной чашке.

На лекарства от аллергии только в США тратится более 500 млн долларов в год. Вы все еще верите в то, что способ окончательно победить аллергию будет найден?

Существуют очень любопытные медицинские синдромы, например, навязчивое заглатывание предметов. В желудке одной пациентки, страдающей от этой мании, было обнаружено 2500 инородных предметов.

Самое редкое заболевание – болезнь Куру. Болеют ей только представители племени фор в Новой Гвинее. Больной умирает от смеха. Считается, что причиной возникновения болезни является поедание человеческого мозга.

Препарат от кашля «Терпинкод» является одним из лидеров продаж, совсем не из-за своих лечебных свойств.

При регулярном посещении солярия шанс заболеть раком кожи увеличивается на 60%.

Многие наркотики изначально продвигались на рынке, как лекарства. Героин, например, изначально был выведен на рынок как лекарство от детского кашля. А кокаин рекомендовался врачами в качестве анестезии и как средство повышающее выносливость.

Для того чтобы сказать даже самые короткие и простые слова, мы задействуем 72 мышцы.

Человек, принимающий антидепрессанты, в большинстве случаев снова будет страдать депрессией. Если же человек справился с подавленностью своими силами, он имеет все шансы навсегда забыть про это состояние.

В стремлении вытащить больного, доктора часто перегибают палку. Так, например, некий Чарльз Йенсен в период с 1954 по 1994 гг. пережил более 900 операций по удалению новообразований.

По статистике, по понедельникам риск получения травм спины увеличивается на 25%, а риск сердечного приступа – на 33%. Будьте осторожны.

Если улыбаться всего два раза в день – можно понизить кровяное давление и снизить риск возникновения инфарктов и инсультов.

Читайте также:  Бытовой сифилис – симптомы, признаки

Здоровая спина – это подарок судьбы, который нужно очень бережно хранить. Но кто из нас задумывается о профилактике, когда ничего не беспокоит! Мы не просто не .

Анемия Фанкони: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Анемия Фанкони была впервые описана в 1927 г. швейцарским педиатром Гвидо Фанкони, который сообщил о 3 братьях с панцитопенией и физическими пороками. Термин «анемия Фанкони» был предложен Негели в 1931 г. для обозначения комбинации семейной анемии Фанкони и врождённых физических пороков. Сегодня для установления диагноза анемии Фанкони не обязательно наличие ни пороков развития, ни анемии Фанкони как таковой. Анемия Фанкони – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, её частота составляет 1 на 360 000 родившихся детей с соотношением 1,1:1 в пользу мальчиков.

К настоящему времени известно о более чем 1200 случаях анемии Фанкони и их количество быстро увеличивается в результате внедрения методов лабораторной диагностики, позволяющих установить диагноз заболевания у сиблингов больного анемией Фанкони ещё до манифестации апластической анемии, а также у больных с характерными пороками развития, но без гематологических аномалий.

[1], [2], [3], [4], [5]

Причины анемии Фанкони

Анемия Фанкони – аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. Гетерозиготное носительство встречается с частотой 1:300. При кариотипировании лимфоцитов и фибробластов больных анемией Фанкони обнаруживают в большом проценте случаев хромосомные аномалии. Считается, что дефектные гены, ответственные за снижение репаративных свойств организма, расположены в 22-й и 20-й хромосомах.

[6], [7], [8], [9]

Патогенез анемии Фанкони

В костном мозге выявляют пониженную клеточность, угнетение всех ростков кроветворения (эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного), разрастание жировой ткани. Дефект гемопоэза при анемии Фанкони локализован на уровне стволовой клетки. Кроветворные клетки имеют повышенное время созревания. Длительность жизни эритроцитов детей с анемией Фанкони существенно снижена (в 2,5-3 раза).

Симптомы анемии Фанкони

Средний возраст установления диагноза анемии Фанкони составляет 7,9 лет среди мальчиков и 9 – среди девочек, причём 75% случаев анемии Фанкони диагностируют в период с 3 до 14 лет. Настороженность в отношении анемии Фанкони ни в коем случае не должна ограничиваться возрастными рамками: вариации возраста пациентов, в котором устанавливался диагноз, необычайно широки – от рождения до 48 лет и от рождения до 32 лет для лиц женского и мужского пола соответственно.

Классический облик больного анемией Фанкони – низкий рост, микроцефалия, микрофтальмия, смуглый оттенок кожи («постоянный загар»), участки гипер- и гипопигментации кожи и слизистых оболочек и уродливые I пальцы рук. При анемии Фанкони различные органы и системы поражаются врождёнными пороками и аномалиями развития в неравной степени. Около 6% больных вообще не имеют никаких аномалий. Ранее такие случаи описывались в литературе под названием анемии Эстрена-Дамешека – по имени авторов, которые в 1947 г. описали 2 семьи с конституциональной гипопластической анемией без пороков развития. Диагноз анемии Фанкони должен быть обязательно подтверждён тестами на гиперчувствительность хромосом, тем более что аномалии развития могут быть общими для анемии Фанкони и других наследственных апластических анемий, например, врождённого дискератоза. Выраженность пороков развития может сильно варьировать даже в пределах одной семьи: известно множество случаев анемии Фанкони среди сиблингов, у одного из которых не было пороков развития, а у другого были.

Лабораторные признаки анемии Фанкони

Трёхростковая аплазия выступает наиболее типичной манифестацией анемии Фанкони, однако наблюдения за инициально гематологически интактными гомозиготами показали, что зачастую тромбоцито- или лейкопения предшествуют развитию панцитопении. Первые гематологические аномалии при анемии Фанкони закономерно обнаруживают после респираторных вирусных инфекций, прививок, иногда гепатитов – так, как это характерно и для идиопатических апластических анемий. Для анемии Фанкони даже в доанемическую фазу типичен выраженный макроцитоз, сопровождающийся значительным повышением уровня фетального гемоглобина. Пунктат костного мозга, как правило, обеднён кроветворными клеточными элементами, преобладают лимфоциты, встречаются плазматические, тучные клетки и стромальные элементы – клиническая картина, неотличимая от идиопатической апластической анемии. Зачастую в аспирате костного мозга обнаруживают дисмиелопоэз и дизэритропоэз, в частности, мегалобластоидность, благодаря которой Фанкони назвал эту анемию «пернициозиформной». В биоптатах костного мозга на ранних стадиях заболевания выявляются гиперклеточные участки активного резидуального гемопоэза, которые исчезают по мере прогрессирования заболевания.

Один из фундаментальных феноменов, характерных для клеток крови больных анемией Фанкони, – это их склонность к формированию специфических хромосомных аномалий – разрывов, сестринских обменов, эндоредупликаций при культивировании клеток in vitro. Инкубация ФГА-стимулированных лимфоцитов больных анемией Фанкони с бифункциональными алкилирующими агентами, которые вызывают сшивки ДНК между гуанидиновыми основаниями, расположенными как на одной, так и на двух комплементарных цепях – нитроген-мустардом, препаратами платины, митомицином и особенно диэпоксибутаном – резко увеличивает количество аберраций. Этот феномен, получивший название кластогенного эффекта, лежит в основе современной диагностики и дифференциальной диагностики анемии Фанкони, поскольку спонтанные аберрации могут как отсутствовать у больных анемией Фанкони, так и присутствовать у больных с другими синдромами, в частности с синдромом Ниймеген. Под влиянием бифункциональных алкилирующих агентов происходит замедление клеточного цикла: клетки больных анемией Фанкони останавливаются в G2 фазе митотического цикла, что послужило основанием для разработки ещё одного диагностического теста для анемии Фанкони с помощью метода проточной флюориметрии.

Возраст первого появления анемии Фанкони в одной семье часто конкордантен, но может и существенно варьировать, в том числе и у однояйцевых близнецов. В прошлом при отсутствии специфического лечения (андрогены или трансплантация костного мозга) и проведении только гемотрансфузий заболевание неуклонно прогрессировало: 80% больных умирали от осложнений панцитопении в течение 2 лет после установления диагноза апластической анемии и практически все больные умирали через 4 года. Необходимо упомянуть, что зафиксировано несколько случаев спонтанного улучшения и даже полного восстановления гематологических показателей.

Вторыми по частоте развития гематологической презентацией анемии Фанкони выступают острые лейкозы и миелодиспластические синдромы. Примерно у 10% больных анемией Фанкони, клинические случаи которых описаны в литературе, впоследствии развился острый лейкоз. Во всех случаях, за исключением 2, лейкозы были миелоидными. Описаны даже случаи установления диагноза анемии Фанкони у пациента с резидуальной цитопенией через много лет после успешной химиотерапии ОМЛ. Несколько ниже частота развития миелодиспластических синдромов – около 5%, причём только у 1/5 из этих больных прослежена дальнейшая эволюция МДС в ОМЛ и несколько больных с МДС прожили более 10 лет. Согласно исследованиям Международного регистра анемии Фанкони риск развития ОМЛ или МДС у больных анемией Фанкони равен 52% к 40 годам. Зачастую выявляют кариотипические аномалии (моносомию 7, трисомию 21, делецию 1), которые позволяют квалифицировать ОМЛ и МДС у больных анемией Фанкони как вторичные. Интересно, что, хотя риск развития МДС/ОМЛ у больных с хромосомными аномалиями примерно в 10 раз выше, чем без таковых, наличие хромосомных аберраций не означает обязательного развития МДС. Клоны, несущие аномалии, могут спонтанно исчезать или сменять друг друга.

Кроме гематологических аномалий для больных анемией Фанкони характерна склонность к развитию опухолей. Риск развития злокачественных опухолей у больных анемией Фанкони составляет 10%, из них 5% приходится на долю опухолей печени и 5% – на остальные опухоли. Опухоли реже встречаются у детей – средний возраст диагностики опухолей печени составляет 16 лет, а остальных опухолей – 23 года. Опухоли печени (гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома, аденома и др.), а также пелиоз («кровяные озерца») встречаются чаще у мужчин (соотношение 1,6:1), причём применение андрогенов увеличивает риск их возникновения. В то же время внепечёночные опухоли чаще встречаются у женщин (соотношение 3:1) даже после исключения опухолей гинекологической сферы. Самые частые формы рака при анемии Фанкони – чешуйчатоклеточные карциномы языка и рак пищевода, на которые приходится более 30% всех внепечёночных опухолей при анемии Фанкони, остальные опухоли встречаются в 5-7 раз реже.

Какие анализы необходимы?

Лечение анемии Фанкони

Как уже было указано, симптоматическое лечение апластической анемии при анемии Фанкони не способно коренным образом изменить прогноз заболевания. Первой и единственной на сегодняшний день группой препаратов, позволяющих улучшить кратко- и среднесрочный прогноз при анемии Фанкони, являются андрогены. Впервые они с успехом были применены для лечения анемии Фанкони Shahidi и Diamond в 1959 г. На Западе самым популярным андрогеном с относительно приемлемыми побочными эффектами служит оксиметалон (доза 2-5 мг/кг), в Украине по-прежнему используют метандростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). При лечении андрогенами гематологический ответ различного качества достигается примерно у 50% больных. Эффект от андрогенов проявляется через 1-2 мес, затем происходит подъём уровня лейкоцитов, а в последнюю очередь увеличивается число тромбоцитов, причём для достижения плато ответа тромбоцитов нередко требуется 6-12 мес. При отмене андрогенов практически у всех пациентов происходит рецидив заболевания, отсутствие рецидива панцитопении после отмены андрогенов описано лишь у небольшого числа больных и, как правило, было связано с наступлением пубертата. Именно поэтому после достижения максимума гематологического улучшения дозу андрогенов следует осторожно снижать, не отменяя её совсем. Применение андрогенов значимо увеличивает продолжительность жизни у ответивших на лечение пациентов: медиана продолжительности жизни составляет 9 лет после установления диагноза против 2,5 лет соответственно для тех пациентов, у которых лечение андрогенами не было эффективным. Ранее в целях предотвращения несвоевременного закрытия зон роста совместно с андрогенами назначали преднизолон в дозе 5-10 мг через день, однако самостоятельного значения в лечении анемии Фанкони глюкокортикостероиды не имеют.

На настоящий момент единственным методом окончательного излечения гематологического синдрома при анемии Фанкони служит аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Всего в мире проведено более 250 трансплантаций гемопоэтических клеток по поводу анемии Фанкони.

Читайте также:  Заикание у детей – лечение, упражнения, массаж, причины

Особую сложность представляет проблема лечения лейкемий и миелодиспластических синдромов у больных анемией Фанкони, поскольку повышенная чувствительность тканей этих больных ко многим химиотерапевтическим агентам и сниженный костномозговой резерв предрасполагают к развитию тяжёлой висцеральной и гематологической токсичности. К настоящему времени подавляющее большинство из более 100 больных анемией Фанкони с лейкемиями и миелодиспластическими синдромами погибло. Как правило, смерть наступает в течение 2 мес после установления диагноза лейкемии, хотя случаи диагностики анемии Фанкони через много лет после успешного лечения острого лейкоза говорят по крайней мере о теоретической возможности успешной химиотерапии. Более оптимистичен прогноз у больных ОМЛ и МДС, которым была проведена аллогенная ТГСК без предшествующей химиотерапии.

Какой прогноз имеет анемия Фанкони?

Без успешной трасплантации костного мозга анемия Фанкони имеет серьезный прогноз. При этом больные больше страдают и чаще погибают не от анемии, а от оппортунистических инфекций из-за нейтропении и дефекта иммунитета или повышенной кровоточивости из-за тромбоцитопении. Дети с анемией Фанкони имеют повышенный риск развития нелимфоидной лейкемии (5-10%).

Анемия Фанкони

Что такое анемия Фанкони?

Анемия Фанкони – это редкое генетическое заболевание, которое проявляется снижением количества всех клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) – панцитопенией.

Современные методы диагностики позволяют выявлять анемию Фанкони у пациентов, которые относятся к группам риска еще до начала манифестации клинических симптомов. Установлены легкие случаи заболевания, которые протекают без пороков развития. Болезнь чаще развивается у мальчиков.

Причины анемии Фанкони

Считается, что основной причиной анемии Фанкони является генетическая мутация, которая передается наследственно. Если у обоих родителей имеется дефектный ген – риск развития заболевания у ребенка значительно увеличивается. Анемия Фанкони передается от матери к сыновьям в 50% случаев, поскольку дефектный ген не сцеплен с полом.

Ученые обнаружили 15 генов, мутации в которых вызывают анемию Фанкони. Заболевание возникает вследствие следующих патологических процессов:

  • Снижение продолжительности жизни красных кровяных телец — эритроцитов.
  • Нарушение структуры стволовых клеток. Ученые обнаружили, что нарушение кроветворения у пациентов с анемией Фанкони находится на уровне стволовых клеток.
  • Нарушения трех ростков кроветворения, которые обеспечивают нормальное количество в периферической крови эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.
  • Увеличение времени созревания клеточных элементов периферической крови.

Симптомы анемии Фанкони

  • Частые инфекционные заболевания.
  • Носовые кровотечения.
  • Петехии на кожных покровах.
  • Бледность кожных покровов и слизистых оболочек.
  • Задержка физического развития ребенка.
  • Вялость, быстрая утомляемость, непереносимость средних физических нагрузок.
  • Обморочные состояния.
  • Приступы тахикардии.
  • Увеличение лимфатических узлов.

У большинства пациентов с анемией Фанкони наблюдаются врожденные пороки развития. Основными из них являются:

  • Микроцефалия – уменьшение размеров черепной коробки.
  • Микроофтальмия – уменьшение размеров глазного яблока.
  • Гиперпигментация кожных покровов и слизистых оболочек. Иногда наблюдается чередование гипо- и гиперпигментированных участков кожи.
  • Маленький рост.
  • Пороки костной системы: косолапость, врожденный вывих бедра.
  • Косоглазие, нарушение зрения.
  • Глухота.
  • Недоразвитость половых органов, монорхизм.
  • Врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы: митральный стеноз, не заросшее овальное окно.
  • Умственная отсталость.

Врожденные пороки развития встречаются не у всех пациентов с анемией Фанкони. Также пациенты имеют высокий риск развития онкологической патологии:

Диагностика анемии Фанкони

Заболевание можно предположить при сопоставлении результатов общего осмотра больного и данных анализа крови. Большое значение в диагностировании анемии Фанкони имеет семейный анамнез. Для подтверждения диагноза назначаются следующие методы исследования:

  1. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Часто заболевание манифестирует из тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови) и лейкопении (уменьшение количества лейкоцитов). Причем первые клинические признаки, как правило, возникают после перенесенных вирусных инфекций или вакцинации. В последующем наблюдается снижение количества эритроцитов. Также характерным для заболевания является увеличение концентрации фетального гемоглобина.
  2. Общий анализ мочи.
  3. Биохимическое исследование крови с определением уровней билирубина и его фракций.
  4. Пункция костного мозга. Метод позволяет обнаружить значительное обеднение кроветворных элементов, замещение участков костного мозга жировой тканью.
  5. Цитогенетическое исследование – выполняется только в высокоспециализированных центрах. Этот метод позволяет подтвердить наличие у пациента анемии Фанкони. При культивировании клеток больного наблюдается высокая склонность к появлениям различных мутаций. При анемии Фанкони возникает так называемый кластерный эффект — под воздействием специальных агентов клетки больного с анемией Фанкони останавливаются во второй фазе митотического цикла (цикл деления клетки). При других генетических дефектах такого феномена не наблюдается (клетки продолжают делиться, не смотря на введение специальных средств).
  6. В клиниках Израиля и других стран за рубежом используют современный высокоэффективный метод диагностики анемии Фанкони – проточная флюориметрия.
  7. УЗИ органов брюшной полости.
  8. Консультация генетика с обязательным генетическим исследованием.

Лечение анемии Фанкони

После подтверждения диагноза пациентам назначается оптимальная схема лечения. Все зависит от выраженности клинической симптоматики, общего состояния пациента и наличия тяжелых пороков развития органов и систем.

Медикаментозное лечение анемии Фанкони заключается в назначении препаратов андрогенов (мужские половые гормоны). Положительный ответ на лечение наблюдается в половине случаев. Чем раньше назначаются медикаментозные средства, тем более устойчивый эффект терапии возникает. Как правило, улучшение состояния пациента наблюдается приблизительно через два месяца непрерывного лечения. Специалисты используют современные препараты андрогенов, которые практически не вызывают побочных действий. Каждому пациенту индивидуально подбирается доза препарата, а в период пубертатного развития дозу необходимо корректировать. В случаях полной отмены медикаментозных средств, все клинические симптомы заболевания начинают снова прогрессировать.
Также в отдельных случаях используются следующие методы лечения анемии Фанкони:

  • Спленэктомия — удаление селезенки.
  • Применение антилимфоцитарного глобулина.
  • Назначение гемопоэтических факторов роста – стимуляция костного мозга.
  • Иммунодепрессанты назначаются с целью угнетения иммунной системы.

Эти способы лечения приобрели широкое применение в качестве симптоматической терапии анемии Фанкони. Как самостоятельные методы они малоэффективны.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони – редкое генетическое заболевание, которое сопровождается нарушением процесса кроветворения, в частности существенным снижением числа всех клеток крови (панцитопенией).

МКБ-10D61.0
МКБ-9284.0
OMIM227650
DiseasesDB4745
MedlinePlus000334
eMedicineped/3022
MeSHD005199

Содержание

Общая информация

Анемия Фанкони была впервые описана в 1927 году швейцарским врачом-педиатром Гвидо Фанкони. Он предоставил информацию о трех мальчиках из одной семьи, у которых были обнаружены панцитопения и ряд физических аномалий.

Патология считается редкой, ее частота – 1:350000. Мальчики страдают от нее чаще. Она наиболее распространена среди народов Южной Африки и евреев ашкенази. На сегодня известно 1200 случаев анемии Фанкони.

Причины

Анемия Фанкони у детей развивается вследствие генетической мутации, которая наследуется аутосомно-рецессивным путем. Если одинаковый дефектный ген присутствует у обоих родителей, риск зачатия ребенка с патологией – 25%. В редких случаях анемия Фанкони является Х-сцепленной, то есть передается сыновьям от матери с вероятностью 50%.

На данный момент известно 15 генов, мутации в которых приводят к панцитопении. Один из них локализован на Х-хромосоме, остальные – на аутосомах (20, 22 и других). Эти гены кодируют белки, отвечающие за репарацию ДНК. Мутационные изменения в них приводят к:

  • нарушениям в структуре стволовых клеток;
  • повышенной ломкости хромосом;
  • угнетению трех ростков кроветворения в костном мозге – миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного;
  • увеличению времени созревания кроветворных клеток;
  • снижению продолжительности жизни эритроцитов.

Симптомы

Симптомы анемии Фанкони начинают проявляться в возрасте 4-10 лет. Ранние признаки патологии:

  • спонтанные кровотечения;
  • кровоподтеки на коже;
  • бледность покровов и слизистых оболочек;
  • вялость, слабость реакций на раздражители.

Кроме того, у ребенка возникает склонность к инфекционным заболеваниям. Печень и селезенка при этом не увеличиваются. Может развиться лимфаденопатия.

У 60-75% пациентов с анемией Фанкони есть врожденные дефекты. Основные из них:

  • гиперпигментация кожи;
  • маленький рост;
  • небольшой размер головы;
  • косолапость, вывих бедра, недоразвитие лучевой кости, укорочение (отсутствие) больших пальцев на руках;
  • косоглазие, птоз век, глухота, недоразвитие глаз;
  • умственная отсталость;
  • гипоплазия половых органов, монорхизм, аномальное расположение внешнего отверстия мочеиспускательного канала;
  • почечные аномалии – кисты, удвоение лоханок и мочеточников;
  • пороки сердца – атрезия клапана, отверстие в межпредсердной перегородке, митральный стеноз.

Выраженность аномалий развития может широко варьироваться, в том числе в рамках одной семьи.

По мере взросления у людей с анемией Фанкони прогрессирует трехростковая апластическая анемия – состояние, которое характеризуется существенным угнетением всех функций костного мозга. При этом наблюдается панцитопения – снижение концентрации в крови эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Кроме того, после 15-25 лет у пациентов проявляется склонность к развитию опухолевых заболеваний:

  • острого миелоидного лейкоза;
  • чешуйчато-клеточной карциномы языка;
  • рака пищевода;
  • новообразований в печени.

Диагностика

Анемия Фанкони диагностируется на основании характерных внешних симптомов, семейного анамнеза, общего анализа крови и цитогенетического исследования.

Результаты анализа крови:

  • на раннем этапе – тромбоцитопения и лейкопения;
  • при прогрессировании заболевания – панцитопения, увеличение фетального гемоглобина.

В ходе цитогенетического исследования обнаруживается кластогенный эффект: при культивировании клетки проявляют склонность к специфическим хромосомным аномалиям (разрывам, сестринским обменам, эндоредупликациям). Число хромосом не изменяется.

Кроме того, при обследовании пациента проводится миелограмма – исследование клеточной структуры костного мозга.

Лечение

Тактика лечения анемии Фанкони определяется тяжестью течения заболевания. Основой терапии является введение андрогенов (мужских половых гормонов) – оксиметалона, метандростенолона. Эффект от медикаментов проявляется через 1-2 месяца: поднимается уровень лейкоцитов и тромбоцитов. После отмены препаратов в большинстве случаев заболевание рецидивирует.

Другие направления лечения:

  • применение гемопоэтических факторов роста – гормоноподобных веществ, которые стимулируют функционирование костного мозга;
  • удаление селезенки;
  • введение антилимфоцитарного глобулина;
  • переливание крови при значительной анемии;
  • использование иммунодепрессантов – циклофосфана, метотрексата.

Можно ли вылечить такое заболевание, как анемия Фанкони? Единственным методом, позволяющим достичь выздоровления, является пересадка костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток). Наиболее благоприятный донор – однояйцевый близнец.

Пересадка опасна тем, что перед операцией требуется химиотерапевтическая или лучевая иммуносупрессия, которая может привести к тяжелым висцеральным и гематологическим нарушениям.

Прогноз

Анемия Фанкони имеет относительно неблагоприятный прогноз. Консервативная терапия и трансплантация костного мозга помогают в 50% случаев. При развитии миелоидного лейкоза прогноз ухудшается.

Средняя продолжительность жизни пациентов – 30 лет. Как правило, летальный исход наступает в результате повышенной кровоточивости и присоединения оппортунистических инфекций на фоне угнетения иммунитета.

Профилактика

Анемия Фанкони – генетически обусловленное заболевание. Предупредить его развитие можно только с помощью медико-генетического консультирования при планировании беременности.

Ссылка на основную публикацию