Гипераммониемия семейная – что это такое и как лечить

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ (hyperammoniaemia; греч, hyper- + аммониемия) — повышенное содержание свободных ионов аммония (NH4 + ) в крови, являющееся следствием некоторых патол, состояний. Нерекомендуемый син. — аммониемия. У здорового человека концентрация свободных ионов аммония в крови обычно не превышает 0,05 мг%, в эритроцитах их в 3 раза больше, чем в плазме.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками к-рого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях, но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие e аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и др.); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Г. может наблюдаться во время припадков эклампсии (см.) за счет повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена—аргинин-янтарной аминоацидурии (см.), цитруллинурии, семейной Г. Однако наиболее частой причиной Г. являются заболевания печени, особенно циррозы. Г. возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия порто-кавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5—10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (см.) после кровотечений из жел.-киш. тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Г. указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Г. путем приема внутрь 5 г уксуснокислого или 1 г хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причем в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Г. отмечается при значительной печеночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печеночной комы (см. Гепатаргия, Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (см. Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, т. к. при ее стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Г. сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путем регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой к-ты, аргинина, яблочной к-ты). Рекомендуется также введение гипертонического р-ра глюкозы с инсулином.

Гипераммониемия семейная — наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса—Гензелейта вследствие снижения активности орнитин-транскарбамилазы печени, к-рая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 г. Расселом (A. Russel). Основные клин, симптомы связаны чаще всего с поражением ц. н. с. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9-летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Дифференциальный диагноз проводят с ацетонемической рвотой (см. Ацетонемии) и различными наследственными нарушениями синтеза мочевины.

Лечение: применяют внутривенные капельные вливания р-ров глюкозы, бикарбоната натрия и хлористого натрия, глутаминовую к-ту, а также L-кетоглутаровую и лимонную к-ты.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищ ев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 1970, М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.

Н. Д. Михайлова; О. К. Ботвиньев (пед.).

Гипераммониемия, симптомы, причины, лечение

Аммиак является достаточно агрессивным веществом, которое способно отравлять наш организм. У здорового человека в теле находится сравнительно немного этого элемента – не более одиннадцати-тридцати двух мкмоль/литр, однако если эти пределы возрастают примерно в два-три раза, начинает развиваться аммиачное отравление. В том случае, если подобная патология является следствием нарушений обменного процесса, можно вести речь о развитии гипераммониемии. Данный недуг может появиться в любом возрасте и стать причиной достаточно серьезных осложнений, требуя быстрой и правильной коррекции.

Предельно допустимым уровнем аммиака в крови принято считать шестьдесят мкмоль/литр, если его концентрация превышает эти показатели, может развиться кома и смерть пациента. Хроническая форма гипераммониемии провоцирует формирование умственной недостаточности.

Почему возникает гипераммониемия? Причины состояния

Существует несколько факторов, способных спровоцировать развитие данной патологии. Так транзиторная гипераммониемия иногда фиксируется у новорожденных деток, как один из этапов периода адаптации ко внеутробному существованию. Такое патологическое состояние дает о себе знать примерно на вторые-третьи сутки после родов, и частенько развивается у недоношенных деток, имеющих задержку внутриутробного развития. Иногда подобные проблемы появляются и у доношенных малышей. При этом определенная доля маленьких пациентов не проявляют клинических симптомов гипераммониемии. Причина такой патологии кроется в кислородном голодании (гипоксии) в период беременности либо непосредственно во время родовой деятельности.

Гипераммониемия может иметь приобретенный характер, в этом случае она формируется на фоне недугов печени, а также различных вирусных поражений. Так такое патологическое состояние часто фиксируют при вирусной форме гепатита, на фоне развития острой печеночной недостаточности. Выработка мочевины из аммиака может нарушаться, если было повреждено более восьмидесяти процентов паренхимы печени.

Кроме того количество аммиака в крови существенно возрастает при циррозе печени, онкологическом поражении этого органа, жировой дистрофии и хроническом активном гепатите. Гипераммониемия может быть также спровоцирована потреблением некоторых лекарственных препаратов, среди которых барбитураты, наркотические препараты, фуросемид и пр.

Ещё одна группа причин, которые вызывают подобное заболевание, – это наследственные факторы. В этом случае у пациента наблюдается генетический дефект одного из ферментов выработки мочевины, которых всего существует пять. Таким образом, подобные виды заболевания делятся на пять типов.

Как проявляется гипераммониемия? Симптомы состояния

У новорожденных деток заболевание дает о себе знать сбоями в деятельности головного мозга. Такие проявления становятся заметными в течение первых нескольких дней после начавшегося белкового питания. Малыш отказывается от груди, у него развивается рвота. Также кроху беспокоит одышка, наблюдается сильная заторможенность. Эти проявления довольно быстро переходят в глубокую кому. Классическим симптомом принято считать также судороги. При обследовании специалист фиксирует увеличение размеров печени, а также неврологические проявления глубокой комы.

В более зрелом возрасте гипераммониемия дает о себе знать рвотой и атаксией, а также заметной спутанностью сознания. Больной становится раздражительным, а его поведение приобретает агрессивную окраску. Подобные приступы время от времени перемежаются сонливостью и некоторой заторможенностью, переходя в кому.

Гипераммониемию у новорожденных довольно часто путают с развитием сепсиса, при этом неправильная постановка диагноза чревата гибелью малыша. Именно поэтому, всех детей, чье тяжелое состояние невозможно объяснить явным инфекционным поражением, настоятельно рекомендуется проверять на уровень аммиака в плазме.

Что делать тем, у кого выявлена гипераммониемия? Лечение состояния

Острое развитие гипераммониемии требует немедленной и энергичной коррекции. При этом проводится удаление аммиака, а также принимаются меры по обеспечению организма нужным количеством калорий и рядом незаменымых аминокислот. Все питательные элементы, жидкость, а также электролиты необходимо вводить внутривенно.

Отличным источником калорий принято считать препараты липидов. Кроме того к внутривенным вливаниям необходимо добавлять незначительное количество азотсодержащих соединений, лучше всего в виде назаменимых аминокислот. После того, как состояние пациента улучшается, ему назначают кормление низкобелковой питательной смесью сквозь специальный носовой зонд.

Если гипераммониемия обусловлена сбоем в цикле мочевины (кроме дефицита аргиназы), осуществляется введение аргинина.

В том случае, если несмотря на принятые меры состояние пациента не улучшается, требуется провести гемодиализ либо перитонеальный диализ. Обменные переливания крови не особенно снижают уровень аммиака, соответственно такая методика используется в том случае, когда осуществление быстрого диализа невозможно, либо если у новорожденного зафиксирована гипербилирубинемия. Самым практичным вариантом коррекции принято считать перитонеальный диализ, который помогает снизить аммиак уже спустя пару часов. Такая методика помогает справиться и с вторичной гипераммониемией.

Продолжительная терапия данного недуга определяется причинами его развития.

В ИТЭБ РАН знают, как побороть гипераммониемию

Мыши-алкоголики помогут людям

19.10.2016 в 09:47, просмотров: 2619

Ученые из Института теоретической и экспериментальной биофизики Пущинского научного центра РАН открыли способ быстро и эффективно снизить уровень аммиака в крови при гипераммониемии — смертельно опасном недуге, от которого крайне редко вылечивают. Неужели достижение пущинских ученых не интересуют тех, кто выделяет деньги на исследования в нашей стране?

Читайте также:  Гиперлейкоцитоз – что это такое и как лечить

«Ребенку 4 дня жизни, поставлен предварительный диагноз — гипераммониемия + аминоацидопатия + органическая ацидурия. Мальчик находится в отделении интенсивной терапии с первого дня. Он не усваивает белок, исключили грудное вскармливание. Ему вводят аминокислоты и глюкозу, промывают желудок и кишечник, но концентрация аммиака нарастает, идет потеря веса. Первые две беременности закончились нормальными родами, но смертью обоих мальчиков на 5-6-е сутки жизни от отека мозга. Генетические исследования в первых двух случаях не проводились. Каковы могут быть прогнозы по развитию малыша, если он останется жив? Заранее благодарю за ответ». Это сообщение Елена Косенко, доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории метаболического моделирования и биоинформатики ИТЭБ РАН, отыскала на форуме врачебных консультаций дискуссионного клуба русского медицинского сервера. В ответе говорилось, что «высоковероятен диагноз в вашем случае — недостаточность орнитинтранскарбамилазы, это одно из нарушений цикла мочевины. В Москве диагностикой этого заболевания занимаются в Медико-генетическом научном центре».

Спасти такого ребенка будет крайне сложно, если вообще возможно, считает Елена Косенко, потому что упущено время. Пока доедут до Москвы, проведут диагностику.

Гипераммониемией называют нарушение, при котором резко, в 2-3 раза, повышается уровень аммиака в крови. А это сильнейший нейротоксин, то есть он действует на мозг как яд, вызывая судороги, затем кому, отек мозга и гибель. Счет идет буквально на часы, если не предпринимать срочных мер.

В принципе, аммиак сам по себе в малой концентрации постоянно находится в организме человека, выполняя массу жизненно важных функций, а избыток его обезвреживается в цикле мочевины исключительно в печени. Остатки аммиака, которые не попали в цикл, удаляет особый фермент — глутаминсинтетаза. Если же печень больна, то аммиак накапливается в крови и отравляет организм. Гипераммониемия может возникать и после трансплантации органов, она случается у вегетарианцев при употреблении биодобавок, у бегунов на длинные дистанции, у стариков при плохом питании, у детей и взрослых от передозировки некоторых лекарств, к примеру, парацетамола. Каждый год в европейских странах от гипераммониемий умирают около пятисот тысяч человек. Но самый опасный случай — врожденный недостаток ферментов цикла мочевины. Из ста тысяч новорожденных на свет появляются 3-4 ребенка с этим заболеванием. Спасти удается немногих.

Высокая смертность связана с тем, что гипераммониемия возникает неожиданно. Ее сложно распознать. Любой случай излечения считается большой удачей и немедленно становится достоянием научной общественности. На западе существует экспресс-диагностика крови на содержание аммиака, но нет надежного препарата, способного прямо и длительно снижать яд в тканях и крови. У нас же пока биохимический анализ крови на содержание аммиака не делают. Нет ни диагностики заболевания, ни статистики. Распознать гипераммониемию и лечить от нее могут только в Москве.

Мыши не спиваются

То, что аммиак в большом количестве ядовит, доказал еще сто лет назад наш знаменитый соотечественник Иван Павлов. Он экспериментировал с собаками и выяснил, что белковая пища — а это мясо, рыба, яйца, молоко, если ее не обрабатывает печень, буквально отравляет организм. И ядовитым агентом служит аммиак, который образуется при разложении белков. Догадываетесь, почему к старости, когда печень уже барахлит, диетологи рекомендуют поменьше есть белковой пищи?

Елена Косенко занялась темой токсичности аммиака давно, еще во время работы над кандидатской диссертацией. Тогда она проводила опыты на мышах: поила их спиртом и наблюдала, как они становятся алкоголиками. Затем, проверив результаты экспериментов, она заметила, что у мышей-алкоголиков уровень аммиака в крови высокий. Будучи лишены горячительного, мыши быстро приходили в норму, уровень аммиака в крови у них снижался. Животные не привыкали к алкоголю навсегда, в отличие от человека.

В последующие годы исследовательница вместе с коллегами изучила разные формы отравления мышей аммиаком. Они имитировали у мышей не только алкоголизм, но и состояние после трансплантации, когда уровень аммиака резко повышается, и организм гибнет в течение 15 минут. Повторяли опыты Павлова, запуская аммиак в ткани минуя печень. Моделировали хроническое отравление аммиаком как у больных вирусным гепатитом. Ученые установили причины гибели мозга при этих состояниях. Оказалось, что большое содержание аммиака препятствует образованию глюкозы в печени, а ведь глюкоза — это источник энергии для мозга. Недаром мы любим сладенькое, а перед экзаменами налегаем на шоколадки. Если нет глюкозы, то голодающему мозгу снова приходит на помощь печень. Она достает «энзэ» — кетоновые тела. Долго на них не протянуть, но хотя бы выиграть время. Вот только аммиак мешает печени синтезировать и кетоновые тела. Поэтому при острой гипераммониемии мозг быстро гибнет. То, что аммиак служит ядом для мозга, знали со времен Павлова, а то, что он отравляет еще и печень, открыли в наше время в ИТЭБ РАН.

Эритроциты-почтальоны

Первую статью по гипераммониемии Елена Косенко опубликовала в начале 2000-х. После этого ее сразу пригласили на работу в испанский исследовательский центр цитологии в Валенсии, построенный на частные средства принца, а теперь короля Филиппа VI. Там работала одна из научных групп, которая изучала токсичность аммиака. Этой проблемой занимались в Канаде и США. В России же гипераммониемию изучали только в Пущино. В то время предлагались различные варианты борьбы с заболеванием, но было ясно, что нужно средство, которое напрямую снижало бы уровень яда в крови.

— У меня зрела мысль, что фермент глутаминсинтетазу, которая нейтрализует аммиак, нужно добавить в какую-то капсулу и запустить в кровь, — рассказывает Елена Александровна. — И тут на глаза попалась очень старая работа, где авторам удалось добавить какой-то фермент в эритроциты.

Эритроциты — это красные кровяные тельца, которые насыщают организм кислородом. А что если в них внедрить глутаминсинтетазу? Исследовательница принялась за опыты. Сначала она работала с образцами человеческой крови, но кровь человека плохо действует на мышей, которым ее вливали уже с ферментом, поэтому пришлось полностью перейти на кровь грызунов. Вскоре удалось внедрить фермент в эритроциты, но в крови такие клетки не удерживались. Их быстренько распознавали и уничтожали макрофаги — иммунные клетки, выполняющие работу дворников, они чистят кровь от всяких инородных тел. Целых три года Косенко искала способ обмануть макрофагов и удержать измененные эритроциты в кровеносном русле. В итоге ей это удалось. Все это время исследование поддерживал ИТЭБ, испанцы, куда исследовательница периодически приезжала работать, и гранты от зарубежных фондов. Последнюю научную работу с описанием открытия она опубликовала в 2008 году. Больше финансирование ей найти не удалось. В Испании начался кризис, институт в Валенсии оказался на грани закрытия. А в России эта тема не популярна.

— Сейчас все увлеклись наночастицами, как средствами доставки лекарств. Но ведь они токсичны, — поясняет Елена Косенко.

В одной из свежих научных статей на эту тему сказано, что наночастицы находятся в тканях полгода. Как они взаимодействуют с организмом? К каким последствиям приводят? Никто не знает, все это требует тщательных исследований.

— Эритроциты гораздо безопаснее, — уверяет исследовательница. Хотя и этот способ нуждается в проверке и многочисленных доклинических исследованиях. Не до конца ясно, как будут вести себя в крови эритроциты, наполненные ферментом, как отреагирует организм на такое лечение. Чтобы все это изучить, нужно переоборудовать лабораторию: создать стерильные условия, приобрести прибор для приготовления образцов крови и много чего еще, включая реактивы.

— Пройдет время, и ученые поймут, что наночастицы не выводятся из организма. Делать с их помощью диагностику можно, но как средства доставки лекарств они не подойдут, — считает исследовательница.

Она верит, что изобретенный ею способ борьбы с гипераммониемией перспективен и найдет своих продолжателей.

Тема 9.6. Гипераммониемия и ее причины

1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.

Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:

• потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).

Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.

2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:

• аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как

сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК),

Читайте также:  Адреногломерулотропин – что это такое и как лечить

основного тормозного медиатора:

Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;

В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH4+:

Накопление NH4+ нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.

3. Известно пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9.5). Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатите и некоторых других вирусных заболеваниях; так, например, вирус гриппа подавляет синтез карбамоилфосфатсинтетазы I.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:

Диагностика различных типов гипераммониемии производится путем определения:

• содержания аммиака в крови;

• метаболитов орнитинового цикла в крови и моче;

• активности фермента в биоптатах печени.

Основным диагностическим признаком служит повышение концентрации аммиака в крови. Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложненных заболеваний.

Для снижения концентрации NH3 в крови и облегчения состояния больных рекомендуется:

• введение метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), которые стимулируют выведение аммиака в обход нарушенных реакций (рис. 9.13), например, в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты.

Тема 9.8. Биосинтез заменимых аминокислот

1. Углеродный скелет восьми заменимых аминокислот (Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Про, Глу, Глн) и цистеина может синтезироваться из глюкозы (рис. 9.15).

α-Аминогруппа вводится в соответствующие α-кетокислоты с помощью реакции трансаминирования. Универсальным донором α-аминогруппы является глутамат.

Непосредственно путем трансаминирования метаболитов ОПК с глутаматом синтезируются:

Рис. 9.15. Пути биосинтеза заменимых аминокислот

2. Частично заменимые аминокислоты Арг и Гис синтезируются в небольших количествах, которые не отвечают потребностям организма, что особенно ощутимо в детском возрасте. Синтез аргинина происходит в реакциях орнитинового цикла. Гистидин синтезируется из АТФ и рибозы.

Условно заменимые аминокислоты Тир и Цис образуются с использованием незаменимых аминокислот:

• фенилаланин превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы;

• для образования цистеина необходима сера, донором которой является метионин. В синтезе используются углеродный скелет и α-аминогруппа серина.

ЕМА 9.9. ОБМЕН СЕРИНА И ГЛИЦИНА.

РОЛЬ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Кроме путей обмена, характерных для большинства аминокислот, входящих в состав белков, почти для всех аминокислот существуют и специфические пути превращения. Рассмотрим обмен некоторых аминокислот, специфические пути превращения которых приводят к синтезу биологически важных продуктов и во многом определяют физиологическое состояние человека.

1. Серин – заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного

продукта гликолиза – 3-фосфоглицерата в последовательности реакций дегидрирования, трансаминирования и гидролиза под действием фосфатазы

В организме серин используется для синтеза:

• фосфолипидов (фосфатидилсерины, сфингомиелины);

• аминокислот (глицина, цистеина).

Основной путь катаболизма серина – его дезаминирование с образованием пирувата (см. тему 9.3).

2. Глицин образуется из серина под действием сериноксиметилтрансферазы. Коферментом этого фермента является тетрагидрофолиевая кислота (Н4-фолат),

которая присоединяет β-углеродный атом серина, образуя метилен – Н4-фолат

Глицин является предшественником:

• глутатиона и др. Катаболизм глицина происходит

также с участием Н4-фолата, который связывает а-СН2-группу глицина (см. рис. 9.18).

3. Н4-фолат образуется в печени из фолиевой кислоты (фолата) с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы (рис. 9.19). Коферментом этих редуктаз является NADPH.

Метиленовая группа –СН2 в молекуле метилен-Н4-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы:

Н4-фолат способен передавать эти группы на другие соединения и играет роль промежуточного переносчика одноуглеродных групп.

Одноуглеродные фрагменты используются для синтеза нуклеотидов и ряда соединений (см. рис. 9.18).

Рис. 9.17. Синтез серина из глюкозы

Рис. 9.18. Биологическая роль одноуглеродных групп

Рис. 9.19. Схема синтеза Н4-фолата в печени

4. Фолиевая кислота является витамином для человека и большинства млекопитающих (витамин ВС или В9). Она широко распространена в пищевых продуктах и синтезируется бактериями кишечника. Гиповитаминоз у человека возникает достаточно редко. Причинами его могут послужить:

• неправильное питание – недостаточное потребление овощей, фруктов и мясных продуктов;

• нарушение всасывания фолиевой кислоты в кишечнике;

• гепатит, цирроз и другие поражения печени, вызывающие снижение активности фолатредуктазы.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот в организме, что сказывается прежде всего на быстро делящихся клетках крови, и развитию мегалобластной анемии.

5. Многие патогенные микроорганизмы способны синтезировать фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты, которая является составной частью фолата. На этом основано бактериостатическое действие сульфаниламидных лекарственных препаратов, которые являются структурными аналогами n-аминобензойной кислоты:

Препараты являются конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолиевой кислоты у бактерий или могут использоваться как псевдосубстраты, в результате чего образуется соединение, не выполняющее функции фолиевой кислоты, Это делает невозможным деление клеток, бактерии перестают размножаться и погибают. Сульфаниламиды называют антивитаминами.

Гипераммониемия. Дифференциальная диагностика.

Часть 2 (первая часть была опубликована в предыдущем номере журнала)

Болезни цикла образования мочевины

Полякова Светлана Игоревна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой Научного центра здоровья детей (НЦЗД) Российской академии медицинских наук (РАМН), профессор кафедры педиатрии с курсом ревматологии Педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета (Первого МГМУ) им. И.М. Сеченова, г. Москва.

Наиболее уязвимы для ГА новорожденные с тяжелыми инфантильными формами БЦОМ. Для которых ГА может оказаться фатальной. Летаргия, как тяжелое проявление ГА, требует комплекса одновременных диагностических мер, включающих: определение гликемии, КЩС, электролитного обмена (Na, K, Ca, Cl), лактата, маркеров воспаления (СРБ), количества лейкоцитов, трансаминазы и ГГТП, щелочная фосфатаза и билирубин,

параметры коагуляции, УЗИ желудочков мозга – исключение внутричерепного кровоизлияния.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРАММОНИЕМИИ

Второй этап диагностики включает определение аминокислот и ацилкарнитинов сыворотки крови, органических кислот мочи, определения оротовой кислоты в моче. Поскольку клинически две проксимальные формы NAGS-D и CPS-D идентичны и обе характеризуются нормальным уровнем оротовой кислоты, их можно различить только по реакции на пробное лечение Карбаглю (Carbaglu®) – при NAGS-D уровень аммония снижается.

Другие причины ГА при наследственных метаболических болезнях и другие болезни, протекающих с острой печеночной недостаточностью и/или измененным белковым метаболизмом:

1. Лизинурическая непереносимость белка (OMIM 222700)

2. Пропионовая ацидемия (OMIM 232000)

3. Метилмалоновая ацидемия (OMIM 251000)

4. Изовалериановая ацидемия (OMIM 243500)

5. HMG лиазная недостаточность (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency) (OMIM 246450)

6. Глютаровая ацидемия 1 типа (OMIM 231670)

7. Глютамат дегидрогеназная недостаточность с гипераммониемией и гиперинсулинизмом (с гипогликемическими эпизодами) (OMIM 606762)

8. Пирролин-5′-карбоксилат синтетазная недостаточность (глютамат не может превращаться в пирролин-5’-карбоксилат) (OMIM 138250)

9. Тирозинемия тип 1 (OMIM 276700)

10. Врожденный гепатит

11. Печеночные венозные шунты (ГА без значимого повышения глютамина)

12. Галактоземия (OMIM 230400)

13. Митохондриальные болезни (с митохондриальной гепатопатией)

14. альфа-1-антитрипсиновая недостаточность (OMIM 107410)

15. болезни нарушения синтеза желчных кислот

16. транзиторная ГА новорожденных

17. вирус- ассоциированная ГА (гепрпес – вирусами)

Две трети гипераммониемий у новорожденных это БЦОМ, одна треть органические ацидурии.

ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРАМММОНИЕМИИ

· полное парентеральное питание

· Протейный и клебсиеллезный дисбиоз и генерализация инфекции

· тяжелые физические упражнения

· рак и множественная миелома

Лекарственные поражения, провоцирующие гипераммониемии

В New England Journal of Medicine за 31 мая 2007г. опубликованы результаты многолетнего открытого испытания, проведенного американскими учеными (G. M. Enns 2007). За 25 лет исследования пролечили 299 человек у которых имел место 1181 эпизод гипераммониемии. Среди пациентов оказались 93 новорожденных (94 эпизода) и 237 детей старше 30 дней (1087 эпизодов). Среднее число эпизодов на пациента 3.3±6.3 (от 1 до 79). Диализ использовали в 136 из1181 эпизодов (12%) и у 105 из 299 (35%) пациентов, причем чаще у новорожденных (56 пациентов, 60% эпизодов) чем у старших пациентов, (n=80 , 7% эпизодов).

Выживание при эпизодах гипераммониемии составило 96% (1132/1181), или 250/299 пациентов (84%).

Хороший прогноз выживаемости : пациенты старше 30 дней 98% , у детей 12 лет и старше — 99%, женщины с ОТС (98%), все БЦОМ, если пик концентрации аммония не превышал 500мкМ/л.

Плохой прогноз выживаемости: кома при поступлении, новорожденные 73%, уровень аммония выше 1000мкМ/л был самым неблагоприятным фактором – выживаемость 38%, выживаемость мужчин с ОТС 91%, дефицит аргиназы 80%, что ниже, чем при других БЦОМ.

Побочные явления развивались у большинства больных: метаболические нарушения, явления со стороны ЦНС, дыхательной системы. Среди погибших были распространены тяжелые сопутствующие состояния — судороги (19 человек), инфекция (18), отек мозга (16), ДВС (9), почечная недостаточность (5) и кровоизлияние в мозг (5).

У 82 пациентов было 120 эпизодов комы к моменту поступления. В 97 случаев к выписке у больных комы не было (81%), в 23 эпизодах исходом была смерть (19%). Выживание было существенно ниже среди пациентов, поступивших в коме, как в неонатальной группе (р=0.002), так и среди старших возрастов (р

Читайте также:  Гиперстенурия – что это такое и как лечить

Гипераммониемия

Гипераммониемия – это нарушение метаболизма соединений, которые содержат азот, с образованием нейротоксичного аммиака. Данное заболевание бывает как врожденным (первичным), так и приобретенным (вторичным).

• Первичная гипераммониемия – это результат наследственных нарушений обмена в цикле образования мочевины. В первые недели и месяцы жизни целый ряд наследственных заболеваний обмена аммиака, аминокислот и органических кислот может приводить к острой, угрожающей для жизни симптоматике.

Гипераммониемия характерна для следующих наследственных заболеваний: цитруллинемии — болезни, при которых моча имеет запах кленового сиропа; дефицита карбамилфосфатсинтетазы, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, метилмалоновой ацидемии, пропионовой ацидемии, изовалериановой ацидемии, множественного дефицита карбоксилаз, глутаровой ацидемии, дефицита длинно-, средне- и короткоцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы.

• Вторичная гипераммониемия наблюдается при синдроме Рейе, печеночной недостаточности. На выраженность клинических проявлений также влияют значительное поступление в организм белка с едой и усиление распада белка в результате действия патогенных микроорганизмов.

Причины возникновения

Гипераммониемия развивается в результате нарушения круговорота азота в организме. Большая часть азота в организме содержится в белках, которые составляют около 20% сухой массы тела. Для поддержки азотистого баланса необходимо постоянное поступление белков, потому что организм неспособен запасать белки (в отличие от углеводов и жиров, которые депонируются в виде гликогена, холестерина и триглицеридов). В организме происходит постоянный распад и ресинтез белков. Основная часть аминокислот принимает участие в синтезе структурных белков и ферментов. Небольшая фракция аминокислот используется для синтеза некоторых специфических соединений типа тироксина и катехоламинов. Избыточные аминокислоты подвергаются окислению. Первый этап окисления аминокислот – дезаминирование, в результате которого образуются кетоаналоги аминокислот и аммиак. Следующее окисление кетокислот приводит к образованию продуктов, поступающих в цикл лимонной кислоты, и дальнейшего расщепления их до двуокиси углерода и воды. Таким образом, основной путь метаболизма избыточного азота, поступающего с едой, – окисление аминокислот, а единственный специфический продукт окисления аминокислот — аммиак. Синтез мочевины – основной механизм удаления аммиака из организма.

Детоксикация аммиака может также осуществляться обратной реакцией образования глутамата из а-кетоглутарата и свободного NH3 под действием фермента глутаматдегидрогеназы. Следующий этап: из глутамата и аммиака образуется глутамин в реакции, которая катализируется ферментом глутаминсинтетазой. Таким образом, глутамин может быть временным депо NH3. Кроме этого, аминогруппы глутамата могут переноситься на другие аминокислоты путем переаминирования.

Высокие концентрации аммиака токсичны для живого организма. Мозг больше всего чувствительный к токсичному действию аммиака. При этом ткани мозга сами постоянно продуцируют аммиак, и его концентрация в мозге выше, чем в крови. При повышении уровня аммиака в крови замедляется его выведение из мозга, что приводит к нарушению функции центральной нервной системы. На начальных стадиях изменения в мозге обратимы, в дальнейшем прогрессирующие функциональные расстройства приводят к структурным изменениям в мозговой ткани.

Симптомы

Гипераммониемия развивается при нарушении любого этапа в цикле образования мочевины. Для новорожденных детей характерно острое катастрофическое течение патологического процесса. Быстро нарастает тяжесть состояния. Угнетение ЦНС и гипотония трансформируются в судороги, коматозное состояние. При этом у новорожденного ребенка могут быть отек мозга или внутричерепное кровоизлияние.

Бледно-серый оттенок кожи и рвота – частые симптомы гипераммониемии. Угнетение сосательного и глотательного рефлексов и рвота создают проблемы вскармливания ребенка. Из-за отсутствия адекватного парентерального введения жидкости у новорожденного ребенка наблюдается плохая прибавка массы тела. Дети с гипераммониемией склонны к гипотермии.

В результате гипераммониемии и метаболического ацидоза развивается респираторный дистресс, возможно легочное кровотечение. Интоксикация аммиаком приводит к увеличению печени. Тяжесть состояния и выраженность перечисленных выше симптомов чаще всего дают основание подозревать наличие сепсиса. Однако отсутствие очагов гнойной инфекции, воспалительных изменений в анализе крови и негативные результаты бактериологических исследований позволяют исключить септический процесс.

При обследовании ребенка в ряде случаев можно почувствовать необычный специфический запах, характерный для некоторых нарушений обмена аминокислот.

Катастрофическое течение гипераммониемии приводит к летальному исходу в неонатальном периоде.

Подострое течение характеризуется угнетением ЦНС, мышечной гипотонией, задержкой психического и физического развития, летаргией. Иногда отмечается ломкость волос. Рвота чаще наблюдается после еды. В некоторых случаях симптоматика развивается после перевода ребенка на искусственное вскармливание коровьим молоком, потому что содержание белка в нем в два раза выше, чем в грудном молоке или адаптированных молочных смесях. У некоторых детей грудного возраста с признаками задержки психофизического развития после избыточной нагрузки белком наряду с рвотой могут наблюдаться интермиттирующая атаксия и даже судороги. Симптомы заболевания могут выявляться либо усиливаться после вакцинации коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной либо при острых инфекционных заболеваниях. Ограничение белка в рационе ведет к уменьшению или исчезновению симптоматики.

Диагностика

Диагностика и дифференциальный диагноз должны основываться на анамнезе и клинической симптоматике гипераммониемии. Учитывая наследственный характер ряда нарушений метаболизма мочевины, в анамнезе можно выявить сведения о мертворождении или смерти детей в периоде новорожденности или грудного возраста, умственную отсталость у членов семьи, непереносимость белковой еды, появление у членов семьи симптомов, характерных для гипераммониемии после вакцинации или острых инфекционных заболеваний.

В клинической симптоматике особенное диагностическое значение имеют неврологические нарушения, рвота, интоксикация, гепатомегалия, которые невозможно объяснить рутинными причинами.

При наличии перечисленных выше анамнестических и клинических признаков необходимы исследования, направленные на выявление гипераммониемии, гипогликемии, повышения сывороточных трансаминаз, уровня мочевины в крови и метаболического ацидоза.

Определение аммиака в крови связано с некоторыми особенностями и сложностями. Исследование проводится в плазме, которую необходимо как можно быстрее отделить центрифугированием (кровь должна быть гепаринизированной), отобрать в пробирку, погруженную в лед. Исследование необходимо проводить как можно быстрее после взятия крови, поскольку впоследствии уровень аммиака в пробирке возрастает. Антикоагулянты цитрат или оксалат также приводят к повышению уровня аммиака в исследуемой плазме.

Выявление гипераммониемии вместе с гипогликемией, повышением сывороточных трансаминаз, наличием ацидоза, а также клиническая симптоматика позволяют установить диагноз гипераммониемия. Установление такого диагноза служит основанием для проведения синдромной патогенетической терапии.

Последующее уточнение генетического дефекта метаболизма требует времени и проводится в специализированных клиниках или медико-генетических центрах. С помощью специфических методов изучают аминокислотный спектр крови и мочи, исследуют ферменты в культуре клеток кожи (фибробластах), биоптатах печени, кишечнике, эритроцитах и лейкоцитах крови.

Гипераммониемия у новорожденных детей может возникать не только вследствие наследственно обусловленных нарушений цикла образования мочевины или как вторичная в результате печеночной недостаточности, но и быть транзиторной.

У недоношенных новорожденных детей транзиторная гипераммониемия представляет собой преходящее нарушение в цикле образования мочевины, наблюдающееся в первые двое суток жизни. В отличие от наследственных заболеваний и вторичной гипераммониемии, при этом состоянии уровень аммиака в крови снижается после проведения интенсивной терапии и в дальнейшем остается в нормальных пределах.

Лечение

Синдромную патогенетическую и симптоматическую терапию следует начинать в первые дни, недели и месяцы жизни до установления точного диагноза наследственного заболевания обмена веществ.

Общие принципы лечения гипераммониемии включают:

1) ограничение поступления белка в организм;

2) повышенное снабжение организма углеводами и липидами;

3) улучшение метаболизма аммиака благодаря использованию бензойной и фенилуксусной кислот, а также дополнительному введению аргинина;

4) стерилизацию и очищение кишечника для уменьшения образования аммиака под действием бактериального фермента уреазы, который производится микрофлорой кишечника;

5) адекватный баланс жидкости в организме;

6) удаление избыточного аммиака из организма с помощью гемодиализа или ЗПК.

При выявлении выраженной гипераммониемии у новорожденного ребенка, находящегося в тяжелом состоянии, энтеральное и парентеральное поступление белка прекращается полностью. По мере улучшения состояния ребенка поступление белка ограничивается минимальной физиологической потребностью.

Для снижения протеолиза и достаточного энергетического обеспечения осуществляется парентеральное введение глюкозы – 60 ккал/(кг-сутки) и липидов – 60 ккал/(кг-сутки).

Снижение продукции аммиака микроорганизмами кишечника достигается с помощью применения очистительной клизмы, орального введения аминогликозидов (гентамицин 3-5 мг/кг) и препарата дуфалак.

Для оптимизации метаболизма мочевины рекомендуется внутривенное введение 10%-го раствора глюкозы 35 мл/кг на протяжении 90 минут, в котором содержится натрия бензоат (250 мг/кг), натрия фенилацетат (250 мг/кг), аргинина хлорид (10%-й раствор 6 мл/кг). Через 2 часа после начала инфузии необходимо определить содержание аммиака в крови. Если уровень аммиака нормализовался, то начатую инфузионную терапию стоит продолжать на протяжении 24 часов. При сохраняющейся гипераммониемии показано проведение гемодиализа или ЗПК.

Показания к немедленному проведению гемодиализа или операции заменного переливания крови:

1) наличие комы II степени со снижением мышечного тонуса, уменьшением спонтанных движений при сохранении реакции на болевые раздражения;

2) пятикратное превышение нормального уровня аммиака;

3) сочетание гипераммониемии с прогрессирующей энцефалопатией.

Ссылка на основную публикацию