Митоксантрон – инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Митоксантрон

Состав

В 1 мл концентрата митоксантрона 2 мг. Уксусная кислота; ацетат натрия; натрия хлорид; пиросульфит натрия, вода, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Концентрат 2 мг/мл во флаконах 5 мл для приготовления раствора, вводимого внутривенно.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антиметаболит группы синтетических антрациклинов. Блокирует топоизомеразу II и процессы репликации и транскрипции РНК и ДНК, ингибирует митоз клеток в S-фазе пролиферирующих и непролиферирующих клеток. Не отмечается перекрестной резистентности с цитостатиками, поэтому может быть использован в комбинации с ними. Подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, секрецию гамма интерферона и ФНО-альфа. Миелосупрессивное действие проявляется через 10 дней.

Фармакокинетика

Быстро проникает в ткани после внутривенного введения. Достигается высокая концентрация (в убывающем порядке) в печени, легких в костном мозге, щитовидной железе, поджелудочной железе и почках). Связь с белками — 78%. В печени окисляется до моно- и дикарбоновых кислот. Выводится медленно: до 25% с каловыми массами и 6-11% почками. Умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику, при выраженном — снижается плазменный клиренс. Не выводится при гемодиализе.

Показания к применению

• неходжкинская лимфома;
• рак молочной железы;
• острый миелобластный лейкоз;
• промиелоцитарный лейкоз;
• рак печени;
• эритроидный лейкоз;
• гормонорезистентный рак простаты;
• прогрессирующий рассеянный склероз.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• беременность и лактация.

С осторожностью назначается в остром периоде инфаркта миокарда, тяжелой стенокардии, декомпенсированной ХСН, тахисистолической аритмии, острых инфекциях грибковой, вирусной и бактериальной природы, печеночной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения, ХПН.

Побочные действия

• угнетение кроветворения (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения);
• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, кровотечения, нарушение функции печени;
• тахикардия, ишемия миокарда, аритмии, снижение АД, усугубление СН;
• кожный зуд, крапивница, одышка, сыпь, возможен анафилактический шок;
• интерстициальный пневмонит;
• выпадение волос;
• слабость;
• боль в спине;
• повышение температуры;
• нарушение менструального цикла;
• аменорея, редко;
• окрашивание склер, кожи и ногтей в голубой цвет;
• вторичные инфекции;
• местные реакции: отек и боль в месте введения, жжение, флебит.

Митоксантрон, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводится только в/в струйно или капельно, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Для в/в введения необходимое количество растворяют в 100 мл раствора NaCl или декстрозы. Суммарная курсовая доза — 200 мг/м2 поверхности тела.

Дозы и схемы введения достаточно сложные при различных заболеваниях и определяются только специалистом.

Рак молочной железы — при монотерапии доза 14 мг/м2, в/в капельно, 1 раз в 4 недели. Дозы при повторных курсах лечения зависят от уровня нейтропении. При комбинированной терапии этого заболевания и неходжкинской лимфомы дозу увеличивают на 12-10 мг/м2.

Острый лейкоз — 10-12 мг/м2 ежедневно 2-3 дня, сочетая с цитарабином.

Гормонорезистентный рак простаты — 12-14 мг/м2 1 раз в 3 недели, сочетая с ГКС.

При рассеянном склерозе — 12 мг/м2, в/в струйно, один раз в 3 месяца.

При приеме препарата моча может окрашиваться в сине-зеленый цвет. В период лечения и после окончания курса в течение 6 месяцев нужно использовать методы контрацепции. Необходимо контролировать гематологические и биохимические показатели, ЭКГ, ЭхоКГ. Риск кардиотоксичности наблюдается при превышении общей дозы 140 мг/м2, но бывает и при более низких дозах. Нейтропения часто развивается на 7-15 день. Если у больного возникает гиперурикемия — назначают урикозурические препараты.

Митоксантрон Лэнс, выпускаемый Лэнс-Фарм ООО (Россия), отличается лишь тем, что имеет более широкий диапазон расфасовки концентрата — 5 мл; 10 мл; 12,5 мл и 15 мл во флаконе. Показания и способ применения такие же.

Передозировка

При передозировке быстро нарастают и развиваются побочные эффекты, и они более выражены. Лечение заключается в проведении симптоматической терапии, поскольку гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Прочие противоопухолевые препараты при совместном использовании повышают кардио- и миелотоксичность. Так, доксорубицин повышает риск кардиотоксичности. При одновременном назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (урикозурические, противоподагрические, сульфинпиразон) увеличивается риск нефропатии. Митоксантрон несовместим с гепарином и тиамином (фармацевтически).

Митоксантрон-ЛЭНС – инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Митоксантрон-ЛЭНС ®

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма:

Состав
1 мл концентрата содержит:
активного вещество: митоксантрон 2 мг (в виде митоксантрона гидрохлоррида)
вспомогательные вещества: уксусная кислота, натрия ацетат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание Жидкость темно-синего цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX: L01DB07

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Митоксантрон является синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. Препарат встраивается между основаниями молекулы ДНК, блокируя процессы репликации и транскрипции, кроме того митоксантрон ингибирует топоизомеразу II. Оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.
Фармакокинетика
Препарат быстро проникает в ткани после внутривенного введения. 78% митоксантрона связывается с белками плазмы. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.
Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. Период полувыведения составляет в среднем 75 часов (от 23 до 215 часов).
Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению

• Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.
• Распространенный рак молочной железы
• Злокачественные лимфомы
• Первичный печеночно-клеточный рак
• Гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.
• Рак яичников

• Повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата
• Содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза)
• Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью применяют митоксантрон-ЛЭНС ® у пациентов с заболевание сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

Способ применения и дозы
Внутривенно медленно в течение 3-5 минут или внутривенно капельно в течение 15-30 минут.
Интратекальное введение препарата запрещено!
Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
При монотерапии рака молочной железы, неходжкинских лимфом и рака печени рекомендованная доза составляет 14 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими химиотерапевтическими средствами дозу уменьшают до 10-12 мг/м 2 . При повторных курсах дозы митоксантрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения. В случае снижения числа нейтрофилов 2, при снижении числа нейтрофилов 2.
При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии митоксантрон назначают в дозе 10-12 мг/м 2 ежедневно в течении 2-3 дней в сочетании с цитарабином. Подробное описание режимов комбинированной химиотерапии представлены в специальной литературе. Возможно использование высоких доз митоксантрона 14 мг/м 2 и более ежедневно в течение 3-х дней.
Для лечения гормонально-резистентного рака предстательной железы митоксантрон назначают в дозе 12-14 мг/м 2 1 раз в 21 день в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон 10 мг/сутки или гидрокортизон 40мг/сутки).
Максимальная суммарная доза Митоксантрона-ЛЭНС ® при внутривенном введении – 200 мг/м 2 .
При метастатическом поражении плевры митоксантрон можно вводить интраплеврально, при этом рекомендуемая доза составляет 20-30 мг. Перед началом инсталляции следует, по возможности, плевральный экссудат. Время нахождения препарата в плевральной полости – 48 часов, в течение которых пациент должен максимально двигаться для обеспечения оптимального внутриплеврального распределения препарата. Через 48 часов проводится повторное дренирование плевральной полости, с целью удаления возможного выпота. Если количество выпота составляет менее 200 мл, то первый цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг митоксантрона-ЛЭНС ® . Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. После проведения повторной инсталляции необходимости удалять митоксантрон из плевральной полости нет. Максимальная доза для одного цикла лечения составляет 60 мг митоксантрона-ЛЭНС ® . При нормальных показателях лейкоцитов и тромбоцитов интраплевральную инсталляцию митоксантрона (2-ой цикл) можно повторить через 4 недели.
На протяжении 4-х недель до и 4-х недель после интраплеврального введения митоксантрона-ЛЭНС ® следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.
Инструкции по приготовлению раствора для внутривенного и внутриплеврального введения
Перед использованием флакон с Митоксантроном-ЛЭНС ® следует визуально оценить на наличие осадка и изменение цвета.
Непосредственно перед внутривенным введением необходимое количество концентрата разбавляют не менее чем в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Для внутриплеврального введения концентрат митоксантрона разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 2 мг/1 мл.
Разбавленный раствор должен использоваться немедленно после приготовления.

Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко -анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях – транзиторное нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность (ЗСН), может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м 2 .
Со стороны органов дыхания: описаны случаи интерстициального пневмонита. Аллергические реакции: имеются редкие сообщения об артериальной гипотензии, крапивнице, одышке и сыпи, анафилактических реакциях, включая анафилактический шок.
Местные реакции: флебит; при экстравазации – эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.
Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях – нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием препарата возможно развитие вторичных инфекций.

Передозировка
При передозировке возможно усиление в первую очередь миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений. Применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и при необходимости проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении Митоксантрона-ЛЭНС ® с другими противоопухолевыми средствами возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.
Не рекомендуется одновременное назначение препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.

Особые указания
Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м 2 определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м 2 , однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.
Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит рекомендуется проводить профилактические меры.
При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.
Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС). В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии. Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 месяцев после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции. Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта с препаратом, необходимо тщательно омыть теплой водой.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл (10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл или 30 мг/15 мл) во флаконах бесцветного или светозащитного стекла. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 35, 50, 85 флаконов с инструкциями по применению из расчета одна инструкция на 10 флаконов в коробке из картона (для стационаров).

Условия хранения
Список А. При температуре от 10 до 20°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Митоксантрон

Митоксантрон – производное антрациклинов, которое связывается с ядерным ДНК. Механизм действия окончательно не выяснен. Препарат обладает цитотоксическим эффектом, как на пролиферирующую, так и непролиферирующую культуру человеческих клеток, что свидетельствует о том, что митоксантрон не имеет специфического влияния на определенный клеточный цикл.

После однократного внутривенного введения фармакокинетика митоксантрона может быть охарактеризована как трехфазная модель.

Митоксантрон выводится через почечную и гепатобилиарную системы. Только 20-32% введенной дозы выводилось в течение первых пяти дней после введения (с мочой 6-11%, с фекалиями – 13-25%). В моче обнаружено 65% неизмененного митоксантрона, оставшиеся 35% состояли в основном из двух инертных метаболитов и их соединений с глюкуронидом. Примерно две трети введенной дозы выводится в первый день.

Выведение митоксантрона происходит медленно, период полувыведения составляет 12 дней (колеблется в пределах 5-18 дней), сохраняется стабильная концентрация препарата в тканях. Схожие сроки полувыведения были выявлены у пациентов, получавших однократную дозу митоксантрона каждые 21 день и пациентов, получавших препарат в течение 5 дней подряд через каждые 21 день.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Митоксантрон являются:

— рак молочной железы, в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии (включая далеко зашедшие и метастазирующие формы заболевания);

— острая нелимфобластная лейкемия у взрослых (миелойдный лейкоз);

— вторичный прогрессирующий рассеянный склероз или рецидивирующий рассеянный склероз;

— гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Способ применения

Взрослые и пожилые пациенты:

Рак молочной железы (включая далеко зашедшие и метастазирующие формы заболевания), неходжкинская лимфома.

Монотерапия: рекомендуемая начальная доза митоксантрона в виде монотерапии – 14 мг/м2 поверхности тела, вводится внутривенно, при необходимости повторные введения этой дозы проводят с интервалами в 21 день. У больных с угнетением функции костного мозга (вследствие предшествующей химиотерапии или неудовлетворительного общего состояния) доза должна быть соответственно снижена до 12 мг/м2.

Доза и интервалы между введениями Митоксантрона определяются в зависимости от степени миелосупрессии.

При последующих курсах обычно используется предыдущая доза при условии, что уровень лейкоцитов и тромбоцитов восстановился до нормальных значений в течение 21 дня после введения предыдущей дозы.Комбинированная терапия: при лечении прогрессирующего рака молочной железы отмечается эффективность комбинации митоксантрона с другими цитотоксическими средствами, в том числе циклофосфамидом и 5-фторурацилом, или метотрексатом и митомицином С.

В качестве руководства при комбинированной терапии используют начальную дозу на 2-4 мг/м2 меньшую той, которая рекомендуется при монотерапии. Последующая дозировка зависит от степени и длительности миелосупрессии.

Острая нелимфобластная лейкемия (ОНЛ)

Монотерапия при рецидиве: рекомендуемаядоза для индукции ремиссии – 12 мг/м2, назначаемая в виде внутривенного введения ежедневно в течение 5 дней подряд (общая доза 60 мг/м2). В клинических исследованиях с использованием дозы 12 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней полная ремиссия наблюдалась у пациентов после первого курса введения.

Комбинированная терапия: Митоксантрон используется в комбинированной терапии острой нелимфобластной лейкемии. Больший клинический опыт накоплен в комбинации митоксантрона с цитарабином (цитозинарабинозидом). Такое сочетание успешно использовалось для первичного лечения ОНЛ, а также при его рецидиве.

При назначении препарата пациентам, не получавшим до этого лечения, эффективной была комбинация митоксантрона 10-12 мг/м2 внутривенно в течение трех дней сцитарабином 100 мг/м2 внутривенно в течение 7 дней (продолжительная инфузия). По мнению опытных клиницистов, эта схема должна быть продолжена при следующих индукционных и консолидирующих курсах. В клинических исследованиях продолжительность индукционной терапии и консолидирующих курсов с митоксантроном была сокращена до 2 дней, а при сочетании с цитарабином – до 5 дней. Однако изменение вышеприведенной схемы должно проводиться опытными специалистами в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Эффективность митоксантрона также была продемонстрирована при его комбинации с этопозидом у пациентов с рецидивом или рефрактерностью к традиционной первичной химиотерапии. Использование митоксантрона в комбинации с этопозидом, а также с другими цитотоксическими препаратами может привести к более выраженной миелосупрессии.

Подбор дозы должен проводиться опытными специалистами, принимая во внимание токсичность, ответ на лечение и индивидуальные особенности пациента.

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы.

При лечении пациентов с заболеваниями печени и почек необходимо соблюдать особые меры предосторожности.

Более подробную информацию о специфических режимах дозирования можно найти в опубликованной литературе.

Гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом 12 мг/м2, назначаемая в виде внутривенного введения с интервалами в 21 день в комбинации с 10 мг преднизона перорально.

Продолжительность лечения (у пациентов, получающих максимально запланированную дозу: 24 мес) может сокращаться в отдельных случаях, как например, при токсических реакциях, связанных с лечением.

Только для внутривенного введения.

Лекарственный препарат должен быть разведен перед использованием.

При обращении с митоксантроном необходимо соблюдать осторожность во избежание попадания препарата на кожу, слизистые оболочки или глаза.

В случае экстравазации введение должно быть немедленно прекращено, новое введение необходимо проводить в другую вену. Митоксантрон не обладает кожно-нарывными свойствами, что сводит к минимуму возможность развития тяжелых местных реакций при экстравазации.

Руководство по применению, обращению.

Для приготовления раствора для инфузий Митоксантрон “Эбеве” необходимо добавить в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Вводить полученный раствор внутривенно в течение не менее чем 3-х мин. Не следует смешивать Митоксантрон с другими препаратами в одной инфузии.

Использовать свежеприготовленный раствор и только однократно!

При использовании следует соблюдать предусмотренные для цитостатитков правила.

Флаконы следует держать в вертикальном положении для того, чтобы предотвратить накопление капель митоксантрона, собирающихся в пробке во время приготовления, что может привести впоследствии к разбрызгиванию раствора.

Как и с другими цитотоксическими соединениями, при обращении с митоксантроном необходимо соблюдать все меры предосторожности. Следует использовать перчатки, маску, халат. Избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

При попадании митоксантрона на кожу необходимо ее промыть водой.

Беременные должны быть отстранены от работы с данным лекарственным препаратом.

В случае попадания (пролития) митоксантрона на поверхности предметов, рекомендуется проведение следующей процедуры. Приготовить 50% раствор из свежего концентрированного отбеливающего вещества (доступное сертифицированное средство любой торговой марки, содержащее натрий или кальций гипохлорит) в воде. Смоченные в отбеливающем растворе абсорбирующие салфетки (ткани) положить на места пролития митоксантрона. О дезактивации свидетельствует полное исчезновение синего цвета. Мокрые салфетки собрать с помощью сухих. Промыть загрязненный участок водой и высушить с помощью сухих салфеток.

Необходимо выполнять общие рекомендации, по разработанному порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Побочные действия

Очень часто (> 10%): транзиторная лейкопения, максимально выраженная на 10-13 день после введения (тяжелая лейкопения в 6%), тромбоцитопения, тошнота и рвота в умеренной степени примерно у 50% пациентов (тяжелая в 1%), стоматит, диарея, боли в животе и анорексия, запор, мукозит, изменение вкусовых ощущений, алопеция I–II степени примерно у 50% пациентов.

Часто (> 1% – 0,01% – 0,01% – 160мг/м2 митоксантрона.

Пациенты, прошедшие предшествующую терапию антрациклинами или другими кардиотоксичными онколитиками и/или медиастинальную лучевую терапию, а также пациенты с сопутствующими середечно-сосудистыми заболеваниями имеют риск сердечно-сосудистых нарушений.

Сообщалось о нескольких случаях развития зуда, онихолизиса, голубого окрашивания кожи или дистрофии ногтей.

Как и при монотерапии митоксантроном, так и при комбинации его с другими химиопрепаратами, редко наблюдается: синдром распада опухоли (характеризуется гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гипокальциемией); экстравазации, сопровождавшейся эритемой, отечностью, болью, жжением и/или голубым окрашиванием кожи. Экстравазация может приводить к некрозу ткани, что потребует иссечения и дальнейшей пересадки кожи. Также сообщалось о случаях флебитов в результате инфузионной терапии.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Митоксантрон являются: выраженное угнетение функции костного мозга; повышенная чувствительность к митоксантрону или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; подкожное введение; внутриартериальное введение; интратекальное применение; беременность, кормление грудью; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Беременность

Митоксантрон не должен назначаться беременным, особенно в I триместре. Если препарат используется во время беременности или женщина забеременела во время проведения лечения, ее необходимо предупредить о потенциальной опасности лечения для плода. Женщинам детородного возраста и их партнерам рекомендуется избегать зачатия и использовать контрацепцию, по крайней мере, в течение 6 мес после прекращения терапии.

Митоксантрон проникает в грудное молоко, значительные его концентрации определялись в течение 28 дней после последнего введения. В силу потенциально опасных побочных реакций у младенцев, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При комбинации Митоксантрона с другими миелосупрессорами может усиливаться миелотоксичность митоксантрона и/или сопутствующих средств.

Комбинация митоксантрона с потенциально кардиотоксичными препаратами (например, другими антрациклинами) увеличивает кардиотоксичность.

Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми средствами и/или радиотерапией, ассоциировались с развитием острой формы лейкемии.

Иммунизация, проводимая во время лечения митоксантроном, может быть неэффективной.

Митоксантрон может назначаться с другими цитостатиками и глюкокортикоидами. Побочного влияния на кроветворную функцию, слизистую желудочно-кишечного тракта можно избежать коррекцией дозы. При совместном назначении других лекарственных препаратов неожиданных тяжелых побочных реакций не наблюдалось.

Не следует смешивать митоксантрон с раствором гепарина, так как может выпасть осадок. Не следует смешивать митоксантрон с другими препаратами при инфузионном введении.

Передозировка

Симптомы передозировки препаратом Митоксантрон: токсическое влияние митоксантрона на кроветворную, желудочно-кишечную, печеночную или почечную системы зависит от дозы и физического состояния пациента.

Летальные исходы отмечались редко у пациентов в результате тяжелой лейкопении с инфекционными осложнениями у пациентов, которым случайно ввели митоксантрон в виде болюсной инъекции в дозе более чем в 10 раз превышающей рекомендуемую.

Лечение: не существует специфического антидота к митоксантрону.

В случае передозировки устанавливается тщательное наблюдение за пациентом, и проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.

Митоксантрон в основном связывается с тканями, в связи с чем перитонеальный диализ или гемодиализ будут малоэффективными при передозировке.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25º. Не замораживать.

Использовать однократно свежерприготовленный раствор.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Митоксантрон – раствор для инъекций.

Упаковка: во флаконах темного стекла по 10 мл; в коробке 1 флакон.

Состав

10 мл раствора для инъекций Митоксантрон содержит: митоксантрон 20 мг (соответствует митоксантрона дигидрохлориду — 23,28 мг), вода для инъекций до 10 мл.

Вспомогательные вещества: кислота уксусная; натрия ацетат безводный; натрия хлорид; натрия пиросульфит.

Дополнительно

Терапия с использованием Митоксантрона должна проводиться под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного клинического, лабораторного наблюдения во время и после лечения необходимо регулярно определять гематологические и биохимические показатели. При обращении с митоксантроном должны соблюдаться все меры предосторожности, как и при работе со всеми цитостатиками.

Во время лечения необходимо регулярно определять гематологические и биохимические показатели. На основании развернутого анализа крови может быть необходима коррекция дозы препарата.

Митоксантрон должен применяться с осторожностью у пациентов с миелосупрессией или неудовлетворительным общим состоянием.

Сообщалось о случаях функциональных изменений сердечно-сосудистой деятельности, в том числе застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. Большинство этих расстройств имели место у пациентов, прошедших предварительное лечение с использованием антрациклинов, медиастинальную/торакальную лучевую терапию, или имевших в анамнезе заболевания сердца. Пациентам, входящим в данные категории, рекомендуется проводить лечение митоксантроном полностью в соответствии с рекомендуемыми дозами и режимом введения. С момента начала лечения требуется дополнительная осторожность и регулярные обследования сердечно-сосудистой деятельности таких пациентов. Особого внимания требуют пациенты, прошедшие лечение с использованием максимальных кумулятивных доз антрациклинов (например, доксорубицин, даунорубицин).

Так как опыт пролонгированной терапии митоксантроном в настоящее время ограничен, обследование сердечно-сосудистой деятельности рекомендуется проводить также и пациентам без явных факторов риска во время лечения дозами, превышающими кумулятивную дозу в 160 мг/м2.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с печеночной недостаточностью, одышкой, наличием асцита или плеврального выпота.

Пациенты с печеночной недостаточностью требуют повышенной осторожности в подборе дозы.

Содержание натрия на инъекцию: 10мг/5мл: 0,739 ммоль и 20мг/10мл: 1,478 ммоль.

Пациентам рекомендуется диета с контролем потребляемого натрия.

Митоксантрон может придавать сине-зеленую окраску моче в течение 24 ч после введения, о чем следует ставить в известность пациентов. В редких случаях возможно повышение в крови уровня креатинина и мочевины.

Редко наблюдается голубое окрашивание кожи и ногтей. Очень редко –обратимое голубое окрашивание склер.

При лечении лейкемии может наблюдаться гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток при воздействии митоксантрона. Контроль уровня мочевой кислоты в плазме и назначение терапии для снижения ее уровня, должны быть предприняты до начала химиотерапии лейкозов. Лечение системных инфекций должно сопровождать или проводиться непосредственно перед началом лечения митоксантроном.

Не существует другого опыта назначения митоксантрона, кроме как внутривенного пути введения. Безопасность при интратекальном использовании не установлена.

Иммунизация, проводимая во время лечения митоксантроном, может быть неэффективной. Необходимо избегать иммунизации живыми культурами вирусов.

Особые предостережения и специальные предосторожности при использовании митоксантрона при лечении пациентов с рассеянным склерозом.

Терапия с использованием Митоксантрона должна проводиться под контролем врачей, имеющих опыт лечения рассеянного склероза.

Во время лечения митоксантроном возможны нарушения сердечно-сосудистой функции. Должны соблюдаться следующие предосторожности:

до начала лечения или при появлении симптомов нарушения сердечной деятельности важно установить фракцию выброса левого желудочка (при эхокардиографическом исследовании или изотопном сканировании). Пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка ( notifications Подписаться

Митоксантрон (Mitoxantrone)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Митоксантрон

Химическое название

1,4-Дигидрокси-5,8-бис[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-9,10-антрацендион (в виде дигидрохлорида)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Митоксантрон

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Митоксантрон

Митоксантрона гидрохлорид — синтетическое производное антрациклина.

Фармакология

Встраивается между парами оснований ДНК , нарушает ее структуру и функцию, ингибирует синтез РНК и митоз (преимущественно в поздней стадии S-фазы). Действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки. Быстро проникает в ткани, несколько медленнее в головной и спинной мозг, глаза. Наиболее высокие концентрации создаются в щитовидной железе, легких, печени, сердце и эритроцитах. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функции половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может способствовать развитию вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации у животных, повреждение ДНК и обмен сестринских хроматид в экспериментах in vitro . В опытах на кроликах увеличивает частоту преждевременных родов, на крысах — замедляет формирование почек и вызывает снижение массы тела потомства. Таким образом, при назначении необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие.

Связывается с белками плазмы на 78%. Выводится медленно: T_1/2 в плазме — 2,3–13 дней. Стабильный объем распределения 1000 л/м 2 . В печени окисляется и образует производные моно- и дикарбоновых кислот. Экскретируется через гепатобилиарную систему (25% дозы обнаруживается в кале через 5 дней после в/в введения) и почки. Нарушение функции печени средней степени (концентрация билирубина 13–34 мг/л) не сопровождается изменением фармакокинетических свойств, более выраженное изменение (концентрация билирубина более 34 мг/л) приводит к понижению плазменного клиренса и увеличению AUC (необходима коррекция режима дозирования). Выведение почками лимитировано: только 6–11% дозы появляется в моче через 5 дней приема (65% — неизмененный препарат, 35% — 2 неактивных кислотных метаболита и их глюкурониды). Большая часть дозы активно связывается в тканях и высвобождается постепенно, обусловливая тенденцию к кумуляции. Практически не удаляется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Применение вещества Митоксантрон

Рак молочной железы (с регионарными или отдаленными метастазами); рак печени, яичников, предстательной железы ( в т.ч. гормональноустойчивый IV стадии с болевым синдромом); неходжкинские лимфомы; острый миелобластный, промиелоцитарный, монобластный лейкоз; эритромиелоз у взрослых (при неэффективности традиционных средств), раковый асцит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, интратекальное введение, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима в следующих случаях: лейкопения, панцитопения, тяжело протекающие сопутствующие заболевания, нарушение функции печени и/или почек, подагра, ветряная оспа, опоясывающий герпес, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой или детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Митоксантрон

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (10%), судороги (4%), слабость, утомляемость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность (5%), аритмия (3%), тахикардия, боль в грудной клетке, преходящие изменения на ЭКГ , уменьшение фракции выброса левого желудочка, инфаркт миокарда, гипотензия, флебит, кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения.

Со стороны органов ЖКТ : потеря аппетита, тошнота и рвота (72%), диарея (47%), стоматит (29%), желудочно-кишечные кровотечения (16%), боль в животе (15%), желтуха (3%), язвы в полости рта и на губах, нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, изменение активности АСТ , АЛТ), запор.

Со стороны кожных покровов: алопеция (37%), грибковые поражения кожи (15%), петехии/экхимозные высыпания (7%), сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны респираторной системы: гриппоподобный синдром (78%), одышка (18%), кашель (13%).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия.

Прочие: развитие инфекций — 66% ( в т.ч. сепсис — 34%, грибковые инфекции — 15%, пневмония — 9%, инфекции верхних дыхательных путей — 7%), повышение температуры тела, аллергические реакции (анафилаксия и др.), конъюнктивит (5%), раздражение в месте введения, некроз подкожной жировой клетчатки (при попадании под кожу и в околососудистое пространство).

Взаимодействие

Токсичность повышают другие противоопухолевые и миелотоксические препараты, пробенецид, сульфинпиразон, лучевая терапия. Даунорубицин, доксорубицин, облучение области средостения увеличивают риск кардиотоксического действия. Вероятность нефропатии увеличивают урикозурические противоподагрические препараты (необходима корректировка доз при лечении гиперурикемии и подагры). НПВС потенцируют побочные эффекты со стороны крови (риск кровотечений). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации (иммунодепрессивное действие). Фармацевтически несовместим с тиамином (вызывает его разрушение), гепарином и с другими медикаментами в инфузионном растворе или в одном шприце.

Передозировка

Симптомы: выраженная депрессия костного мозга (длительностью до 3 нед), агранулоцитоз, некротическая ангина, инфекционные поражения ЖКТ , диарея, кровотечения, проявления кардиотоксичности.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; уменьшение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Пути введения

В/в, в/а , внутрибрюшинно.

Меры предосторожности вещества Митоксантрон

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, определение гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, определение концентрации мочевой кислоты, проведение функциональных исследований сердца, легких, печени, почек. Выраженная лейкопения наблюдается в течение 10 дней (число лейкоцитов восстанавливается за 3 нед), воспаление слизистых оболочек проявляется в течение 1 нед после начала лечения. При появлении следующих симптомов: панцитопения, озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. Развитие нейтропении обуславливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременного выявления признаков инфекции. Следует отсрочить график вакцинации (возможна не ранее чем через 3 мес и до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии), исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, следует избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Дополнительный курс лечения возможен после исчезновения гематотоксичных эффектов. При кумулятивных дозах выше 140 мг/м 2 или 100 мг/м 2 у больных с факторами риска (облучение средостения, заболевания сердца в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами) повышается риск кардиотоксического действия. Развитие нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты, можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости, применением аллопуринола или подщелачиванием мочи. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому следует воздержаться от назначения в детском возрасте. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. Следует предупредить пациентку о возможной опасности для плода, если во время лечения возникает беременность. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). При возникновении экстравазата во время в/в инъекции или инфузии введение следует прекратить и возобновить в другую вену.

Особые указания

Через 1–2 дня возможно сине-зеленое окрашивание мочи, в редких случаях — обратимое голубое окрашивание склер, вен и паравенозных тканей, ногтей (вероятна отслойка ногтевых пластин). Для в/в введения концентрат митоксантрона гидрохлорида следует предварительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

МИТОКСАНТРОН

• Фармакокинетика
• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Беременность
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Передозировка
• Условия хранения
• Форма выпуска
• Состав

Препарат Митоксантрон – синтетическое противоопухолевое средство, сходное по химической структуре с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. По-видимому, митоксантрон нарушает матричную активность ДНК, образуя с ней комплекс (внедряется между слоями пар оснований ДНК); ингибирует фермент топоизомеразу II. Действие митоксантрона не зависит от фазы клеточного цикла.

Фармакокинетика

Быстро и интенсивно распределяется в организме, наиболее высокие концентрации достигаются в щитовидной железе, печени, сердце и эритроцитах. Связывание с белками плазмы около 78%. Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизмененном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. T1/2 составляет в среднем 5.8 дня.

Показания к применению

Применяют Митоксантрон при раке молочной железы с наличием метастазов (новых опухолей, появившихся в других органах и тканях в результате переносараковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли в молочной железе); лимфомах (раке, происходящем из лимфоидной ткани), но не при лимфогранулематозе (раке лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток); острых лейкозах (злокачественных опухолях крови, возникающих из властных клеток /клеток костного мозга, из которых образуются лейкоциты, лимфоциты, эритроциты и т. д./, и характеризующихся появлением в кровеносном русле этих незрелых клеток) у взрослых, в том числе при властном кризе (резком ухудшении состояния, вызванном значительным увеличением содержания в кровеносном русле незрелых клеток крови) и при обострении хронического миелолейкоза (рака крови, при котором источником опухолевого процесса являются гранулоцитарные клетки /клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови – лейкоциты/); при печеночно-клеточном раке (раке, развивающемся из клеток печени).

Способ применения

поверхности тела. Повторные введения производят обычно через 21 день. При общем тяжелом состоянии больного и угнетении кроветворения вводят вначале из расчета 12 мг/м кв., а повторные введения производят с промежутками 3-4 нед.
При повторных введениях дозы подбирают с учетом состояния кроветворной системы. Количество лейкоцитов в крови после введения препарата должно быть не менее 1,5 млрд./л. Обычно после введения митоксантрона количество лейкоцитов и тромбоцитов восстанавливается через 21 день или раньше. В этих случаях повторяют введение первоначальной дозы через 21 день. Если через 21 день эффекта не наблюдается, выжидают до восстановления картины крови. Если количество лейкоцитов в крови после введения препарата снижается до 1,5 млрд./л и более, а тромбоцитов – 50 млрд./л и более, то независимо от периода восстановления картины крови последующую дозу уменьшают на 2 мг/м кв.; при числе лейкоцитов менее 1 млрд./л и тромбоцитов менее 25 млрд./л последующую дозу уменьшают на 4 мг/м кв.. В обоих случаях последующие инъекции производят после восстановления картины крови.
При остром лейкозе вводят митоксантрон по ID-12 мг/м кв. в сутки в течение 5 дней. Курс лечения можно повторить после прекращения явлений угнетения костномозгового кроветворения. В случаях применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами митоксантрон назначают в дозах, на 2-4 мг/м кв. меньших, чем при монотерапии (лечении одним митоксантроном).
При всех способах применения суммарная доза на курс лечения не должна превышать 200 мг/м кв..

Побочные действия

При применении Митоксантрона возможны побочные явления. Как и другие аналогичные химиотерапевтические препараты, он вызывает угнетение кроветворения: развиваются лейкопения (уменьшение содержания лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), реже – эритроцитопения (уменьшение содержания эритоцитов в крови). Митоксантрон оказывает кардиотоксическое действие (повреждающее воздействие на сердце). Могут возникать тошнота, рвота, понос, общая слабость, повышение температуры тела, аменорея (отсутствие менструации), алопеция (полное или частичное выпадение волос) и другие побочные эффекты.

Противопоказания

д./), тяжелых инфекциях, тяжелой печеночной и почечной недостаточности, у больных с тяжелыми заболеваниями сердца. В связи с содержанием во флаконах с митоксантроном натрия дисульфита возможна в отдельных случаях непереносимость препарата больными с бронхиальной астмой.
Не допускается введение раствора митоксантрона под кожу (возможны некрозы -омертвение ткани), а также применение препарата в неразведенном виде.
После введения митоксантрона в течение 1-2 дней моча окрашивается в сине-зеленый цвет, возможно также окрашивание в синий цвет кожи (особенно в местах инъекций), а также склер (непрозрачной части оболочки глаза).

Беременность

Митоксантрон противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
В период использования митоксантрона, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие митоксантрона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении Митоксантрона с противоопухолевыми средствами возможно усиление миелотоксичности, а также кардиотоксичности.
При одновременном применении с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом, 5-фторурацилом, метотрексатом, винкристином, дакарбазином взаимно усиливается действие митоксантрона и указанных противоопухолевых средств.

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Митоксантрон: выраженная депрессия костного мозга (длительностью до 3 нед), агранулоцитоз, некротическая ангина, инфекционные поражения ЖКТ, диарея, кровотечения, проявления кардиотоксичности.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; уменьшение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Условия хранения

Раствор Митоксантрон следует хранить в защищенном от света месте.

Форма выпуска

Митоксантрон – раствор во флаконах вместимостью 5 мл и во флаконах вместимостью 12,5 мл.

Митоксантрон

Показания к применению

Рак молочной железы (с местными и/или отдаленными метастазами), неходжкинская лимфома, острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз, рак печени, гормонорезистентный рак предстательной железы, раковый асцит, рассеянный склероз (вторично-прогрессирующий, ремиттирующе-прогрессирующий, ремиттирующий быстро ухудшающийся).

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.C осторожностью. Острый период инфаркта миокарда, декомпенсированная ХСН, тахисистолические формы аритмии, тяжелая стенокардия; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай); печеночная недостаточность, ХПН, гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом); угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, панцитопения, в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

Как применять: дозировка и курс лечения

В/в струйно, медленно (в течение 10 мин) или капельно (в течение 30 мин). Для внутрибрюшинного введения разбавляют в 2 л жидкости. Для приготовления раствора для в/в введения растворяют в 50-100 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы. Доза и интервалы между введениями определяются в зависимости от степени миелосупрессии. Суммарная курсовая доза должна не превышать 200 мг/кв.м поверхности тела.

При монотерапии прогрессирующего рака молочной железы и неходжкинской лимфомы – в/в капельно, в дозе 14 мг/кв.м поверхности тела, в течение 30-40 мин, 1 раз в 3-4 нед. При повторных курсах дозы подбирают в зависимости от выраженности миелосупрессии: при нейтропении менее 1.5 тыс./мкл и/или тромбоцитопении менее 50 тыс./мкл при предыдущих курсах доза снижается на 2 мг/кв.м; при нейтропении менее 1 тыс./мкл и/или тромбоцитопении менее 25 тыс./мкл последующие дозы снижают на 4 мг/кв.м.

При комбинированной терапии рака молочной железы и неходжкинской лимфомы используют начальную дозу на 2-4 мг/кв.м меньшую той, которая рекомендуется при монотерапии. Последующая дозировка зависит от степени и длительности миелосупрессии.

При лечении острого лейкоза, для индукции ремиссии и консолидационной терапии – 10-12 мг/кв.м ежедневно в течение 2-3 дней в сочетании с цитарабином. Возможно использование в дозе 14 мг/кв.м и более.

Гормонорезистентный рак предстательной железы – 12-14 мг/кв.м 1 раз в 21 день в сочетании с ГКС.

Рассеянный склероз: 12 мг/кв.м в/в струйно медленно, однократно каждые 3 мес.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит (из группы синтетических антрациклинов). Механизм действия связан с торможением синтеза РНК и ДНК, ингибированием процесса митоза (действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки). Наиболее активен в поздней стадии S-фазы, но не является фазоспецифичным препаратом. Не проявляет перекрестной резистентности с большинством цитостатиков. Помимо монотерапии, может использоваться в комбинации с др. цитостатиками.

In vitro подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, макрофагов, нарушает процесс антиген-презентации, а также секрецию интерферона гамма, ФНО-альфа, интерлейкина2.

Миелосупрессивное действие максимально проявляется через 10 дней после введения, регенерация наступает приблизительно через 21 день.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко – анемия, эритроцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, боль в животе, запоры, кровотечения из ЖКТ, стоматит, редко – повышение активности “печеночных” трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны ССС: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение УОК, развитие или усугубление СН.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, снижение АД, одышка, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Прочие: интерстициальный пневмонит (еденичные случаи), выпадение волос, повышенная утомляемость, слабость, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, гипертермия, одышка, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, нарушение менструального цикла, аменорея, редко – голубое окрашивание кожи и ногтей, очень редко – дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия.

Местные реакции: эритематозные высыпания, отек, боль, жжение кожи, некроз кожи (при экстравазации), посинение кожи в месте инъекции, флебит.

Передозировка. Симптомы: проявляется быстрым развитием и большей выраженностью побочных эффектов.

Лечение передозировки: симптоматическое, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Особые указания

Недопустимо п/к, в/м и интратекальное введение.

При попадании на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их теплой водой.

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 6 мес после окончания.

При применении препарата возможно окрашивание мочи в синевато-зеленый цвет (через 1-2 дня после инъекций).

Во время лечения необходимо контролировать клиническое состояние больных, гематологические (перед каждым введением) и биохимические показатели функции печени, контроль деятельности ССС (ЭКГ, ЭХО-КГ с определением фракции выброса ЛЖ).

Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы 140 мг/кв.м, однако она может развиться и при более низких суммарных дозах.

Лейко- и нейтропения на фоне лечения обычно наблюдаются на 6-15 день после введения препарата и обычно восстанавливаются на 21 сут.

Препарат, являясь иммунодепрессантом, может снижать иммунный ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией. Необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата (если она не рекомендована врачом); др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Больным рассеянным склерозом рекомендуется определить фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ) перед первым введением препарата, а также перед каждым очередным введением после достижения суммарной дозы 100 мг/кв.м и более или при появлении симптомов ХСН. При значении ФВЛЖ менее 50%, или при клинически значимом снижении ФВЛЖ, или получившим суммарную дозу 140 мг/кв.м и более лечение препаратом не рекомендуется.

При возникновении гиперурикемии возможно назначение урикозурических ЛС.

При экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в др. вену.

Применение при беременности и лактации

Препарат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В период использования, а также в течение минимум 3 мес после его отмены женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое действие.

Взаимодействие

Др. противоопухолевые ЛС или лучевая терапия могут повышать токсичность (прежде всего в отношении костного мозга и сердца).

Даунорубицин, доксорубицин или облучение области средостения повышают риск кардиотоксического действия.

Одновременное назначение ЛС, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагрических ЛС – сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармацевтически несовместим с тиамином и гепарином.